Linfocitos sanos y cancerosos se parecen m¨¢s de lo que se cre¨ªa

En 2012, un equipo dirigido por I?aki Mart¨ªn-Subero identific¨® los factores epigen¨¦ticos (se?ales bioqu¨ªmicas que activan o silencian los genes) presentes en los linfocitos cancerosos, es decir, los ligados a leucemias. Encontraron que las c¨¦lulas enfermaseran portadoras de m¨¢s de un mill¨®n de estas marcas a lo largo de todo su genoma.

Ahora, tres a?os m¨¢s tarde, el grupo del investigador publica en Nature Genetics que los linfocitos m¨¢s longevos, los responsables de la memoria inmunol¨®gica (pueden vivir m¨¢s de una d¨¦cada), comparten hasta el 80% de estas se?ales con los cancerosos, un hallazgo que cuestiona los modelos actuales de la epigen¨¦tica del c¨¢ncer, tal y como plantea Mart¨ªn-Subero: ¡°Si queremos determinar potenciales dianas terap¨¦uticas [para estos interruptores] tendremos que ce?irnos a este 20% de cambios en el epigenoma que son espec¨ªficos de las leucemias y linfomas, no al mill¨®n identificado anteriormente¡±, apunta a esta diario.

M¨¢s all¨¢ de la gen¨¦tica est¨¢ la epigen¨¦tica, un conjunto de se?ales bioqu¨ªmicas que, a modo de interruptores, encienden o apagan la funci¨®n de los genes. Una de las principales marcas son los grupos qu¨ªmicos metilo (un ¨¢tomo de carbono y tres de hidr¨®geno), a los que algunos investigadores han llegado a llamar la quinta letra gen¨¦tica, adem¨¢s de las famosas cuatro bases del ADN (a, c, g,t por adenina, citosina, guanina y timina), por su relevancia en la expresi¨®n de los genes. Al unirse a un gen (en concreto a la c, la citosina), lo apaga sin alterar el orden de las bases.

Por ello, la investigaci¨®n de la gen¨¦tica del c¨¢ncer no solo se centra en identificar las alteraciones en la sucesi¨®n de las bases de los genes, sino en determinar c¨®mo afecta la epigen¨¦tica a su expresi¨®n. ?Qu¨¦ m¨¢s da que cambie una adenina por una citosina en un gen oncoprotector si est¨¢ apagado por un grupo metilo?

En ello est¨¢ I?aki Mart¨ªn-Subero, que dirige un grupo de cient¨ªficos de la Universitat de Barcelona y el Idibaps (Instituto de Investigaciones Biom¨¦dicas August Pi i Sunyer), integrado en el Consorcio Internacional del Epigenoma Humano (tambi¨¦n conocido como proyecto Blueprint). Su grupo se ha centrado en determinar c¨®mo los grupos metilo modifican el comportamiento de los linfocitos.

Despu¨¦s de haber analizado el epigenoma de linfocitos B cancerosos, su equipo se ha sumergido en una tarea de mayor complejidad: la evoluci¨®n de las se?ales de metilaci¨®n de un linfocito B sano a lo largo de su vida, con la idea de comparar los marcadores que presentan ambas c¨¦lulas, la enferma y la responsable de la memoria inmune.

El trabajo, comenta Mart¨ªn-Subero, ha sido laborioso. El proceso de maduraci¨®n de los linfocitos B desde que nacen (desde que se diferencian de una c¨¦lula madre hematopoy¨¦tica, las que dan lugar a todos los linajes de c¨¦lulas de la sangre) hasta que llegan a convertirse en vigilantes contra los ant¨ªgenos capaces de producir anticuerpos, cuenta con nada menos que diez etapas intermedias.

Sorpresas del trabajo

Esta tarea de seguimiento del crecimiento y maduraci¨®n de los linfocitos sanos ha arrojado varias sorpresas. Por una parte, ha mostrado que el proceso de maduraci¨®n es m¨¢s din¨¢mico de lo que se pensaba: a medida que va evolucionando, cambia hasta el 30% del epigenoma. Tambi¨¦n se ha observado que se trata de alteraciones acumulativas. Las metilaciones se van sumando como las arrugas que aparecen a medida que pasan los a?os. De esta forma, ¡°parece que la metilaci¨®n es la que imprime en el ADN la historia de las c¨¦lulas desde su origen como c¨¦lula madre hasta que se diferencia totalmente¡±, indica el investigador, as¨ª como ¡°cu¨¢nto han proliferado y su edad celular¡±.

Aunque quiz¨¢s la m¨¢s relevante tiene que ver con otro descubrimiento: hasta el 80% de los cambios epigen¨¦ticos que se cre¨ªan espec¨ªficos de los linfocitos B cancerosos son compartidos con los gl¨®bulos blancos maduros responsables de la memoria inmunol¨®gica y de producir anticuerpos. Todas estas marcas bioqu¨ªmicas no se vinculan a la enfermedad en s¨ª, sino a la longevidad de estas c¨¦lulas, que han ido acumulando las se?ales a lo largo de su vida celular.

¡°La mayor contribuci¨®n de este trabajo es que proporciona una nueva visi¨®n que relaciona la maduraci¨®n celular normal con el c¨¢ncer, y que cambia nuestra manera de percibir el epigenoma de esta enfermedad¡±, a?ade El¨ªas Campo, direcci¨®n de investigaci¨®n del hospital Cl¨ªnic de Barcelona y coautor del estudio.