El remedio que se busca en plantas y ordenadores
La Universidad de Antioquia, en Colombia, lleva desde 1986 tras una cura para la leishmaniasis. La investigaci¨®n va desde los m¨¦todos computacionales hasta la medicina tradicional
Un ni?o con la nariz vendada, unos campesinos posando frente a un r¨ªo en plena selva y un laboratorio con dos mujeres al microscopio. Son las tres fotograf¨ªas que cuelgan de una cuerda con pinzas de la ropa en la entrada al laboratorio del Programa de Estudio y Control de Enfermedades Tropicales (Pecet) de la Universidad de Antioquia, en Medell¨ªn (Colombia). Son tres momentos para el recuerdo de los cient¨ªficos de este departamento universitario que investiga c¨®mo controlar o erradicar enfermedades como el Chagas, el dengue, el chikungunya y la leishmaniasis. Esta ¨²ltima est¨¢ causada por un protozoo par¨¢sito del g¨¦nero Leishmania que se transmite por la picadura de las hembras de un grupo de insectos denominados fleb¨®tomos. Se asocia a los perros, pero ataca tambi¨¦n a los humanos, y mucho: la Organizaci¨®n Mundial de la Salud (OMS) estima que cada a?o se producen entre 900.000 y 1,3 millones de nuevos casos y entre 20.000 y 30.000 defunciones. En el Pecet buscan soluciones desde 1986.
La leishmaniasis fue la que afect¨® al ni?o de la primera imagen: "De la variedad muco-cut¨¢nea ¡ªexplica el doctor Carlos Muskus¡ª. "Al cr¨ªo se le reconstruy¨® la nariz con ayuda de un cirujano pl¨¢stico. La gente desfigurada por esta variedad se retira de las comunidades porque nadie quiere vivir con ellos, pese a que no se contagia de una persona a otra". Muskus es coordinador de la Unidad de biolog¨ªa molecular y computacional, un ¨¢rea dedicada a la b¨²squeda de medicamentos con la bioinform¨¢tica como herramienta principal. Con ¨¦l se al¨ªan microbi¨®logos, m¨¦dicos, enfermeras, ingenieros, veterinarios y hasta trabajadores sociales en busca de nuevos remedios para una patolog¨ªa catalogada como una de las 18 enfermedades olvidadas, es decir, aquellas que la OMS considera desatendidas porque no son rentables para la industria farmac¨¦utica pese a que afectan a unos mil millones de personas.
?Qu¨¦ es la leishmaniasis?
Tratamiento
Personas afectadas
Muertes anuales
Zonas end¨¦micas
Est¨¢ causada por un protozoo par¨¢sito del g¨¦nero Leishmania, que cuenta con m¨¢s de 20 especies diferentes y se transmite a los humanos por la picadura de mosquitos hembra infectados. Est¨¢ vinculada a los cambios ambientales, como la deforestaci¨®n, la construcci¨®n de presas, los sistemas de riego y la urbanizaci¨®n. La enfermedad afecta a las poblaciones m¨¢s pobres del planeta. Existen tres formas principales: la leishmaniasis visceral (tambi¨¦n conocida como kala azar), que se caracteriza por episodios irregulares de fiebre, p¨¦rdida de peso, inflamaci¨®n de h¨ªgado y bazo, y anemia. La segunda es la cut¨¢nea (LC): es la forma m¨¢s frecuente y produce lesiones cut¨¢neas, sobre todo ulcerosas, que dejan cicatrices de por vida y son causa de discapacidad grave. La tercera forma es la mucocut¨¢nea, que conduce a la destrucci¨®n parcial o completa de las membranas mucosas de la nariz, la boca y la garganta.
La leishmaniasis puede curarse. El tratamiento depende de la variedad que afecte al paciente y de la zona geogr¨¢fica, pero lo m¨¢s com¨²n es el uso de f¨¢rmacos como el antimoniato de meglumina y el estibogluconato de sodio. Debido a su toxicidad y lo doloroso que resultan las inyecciones, se est¨¢n estudiando v¨ªas que incluyen otros medicamentos, pomadas, crioterapia, termoterapia y electroterapia para algunos casos de leishmaniasis cut¨¢nea.
Solo una peque?a parte de las personas infectadas por Leishmania acaban padeciendo la enfermedad, pero aun as¨ª se estima que cada a?o se producen entre 900.000 y 1,3 millones de nuevos casos, de los que entre 200.000 y 400.000 son de leishmaniasis visceral. Se calcula que cada a?o se producen en el mundo entre 700.000 y 1,3 millones de casos nuevos de la cut¨¢nea.
La enfermedad causa entre 20.000 y 30.000 defunciones cada a?o. La leishmaniasis visceral es mortal si no se trata en m¨¢s del 95% de los casos.
La leishmaniasis visceral es end¨¦mica en el subcontinente indio y ?frica oriental. Aproximadamente un 95% de los casos de la cut¨¢nea se producen en las Am¨¦ricas, la cuenca del Mediterr¨¢neo, Oriente Medio y Asia Central. En cuanto a la mucocut¨¢nea, un 90% de los enfermos est¨¢n en Brasil, Bolivia y Per¨².
Fuente: OMS
"Las enfermedades olvidadas lo son en tanto que afectan a poblaciones olvidadas, aquellas que no son rentables desde el punto de vista farmac¨¦utico al no haber retorno econ¨®mico a la inversi¨®n que se requiere para el desarrollo de un f¨¢rmaco y sus ensayos cl¨ªnicos correspondientes, se?ala Jorge Alvar, director del programa de leishmaniasis de la Iniciativa Medicamentos para Enfemerdades Olvidadas (DNDi por sus siglas en ingl¨¦s). Esta es end¨¦mica en 88 pa¨ªses y est¨¢ asociada a la malnutrici¨®n, los desplazamientos de poblaci¨®n, a un sistema inmunol¨®gico d¨¦bil y a la falta de recursos financieros.
No es que no haya cura para la leishmaniasis. A falta de uno, existen cuatro f¨¢rmacos (antimoniales pentavalentes, miltefosina, pentamidina y anfotericina B) que la tratan, pero presentan inconvenientes enormes. "Ninguno fue desarrollado pensando en la leishmaniasis; todos son segundos usos, para matar otros par¨¢sitos, hongos o tratar el c¨¢ncer", explica la doctora Sara Robledo, investigadora del Pecet. Este hecho provoca que tengan problemas de toxicidad. "Pueden producir incluso la muerte. Hemos tenido casos de pacientes sin ninguna otra enfermedad que han llegado con una lesi¨®n en la piel y, a consecuencia del tratamiento, han sufrido una insuficiencia hep¨¢tica aguda o renal fulminante", detalla Muskus. "Fuera de eso, el tratamiento es t¨®xico para el h¨ªgado, el coraz¨®n y el ri?¨®n".
La Organizaci¨®n Mundial de la Salud estima que cada a?o se producen entre 900.000 y 1,3 millones de nuevos casos de leishmaniasis
La segunda dificultad es que casi todos son inyectables, y eso genera rechazo. "El paciente se aburre o se siente m¨¢s enfermo y lo abandona, y eso tiene un impacto negativo en la disminuci¨®n de la eficacia", detalla Robledo. Un ejemplo: en la regi¨®n de Bihar, en India, ya se ha creado resistencia a uno de esos cuatro. La tercera es el coste: deben ser administrados bajo supervisi¨®n m¨¦dica, por lo que el enfermo tiene que tratarse en centros de salud y eso afecta al bolsillo. Pensando en todos estos problemas se identific¨® la necesidad de m¨¢s y mejores medicamentos dirigidos a matar el par¨¢sito y que fueran administrados por v¨ªas m¨¢s aceptadas por los pacientes.
Existen m¨¢s de 20 especies distintas de Leishmania y la mayor¨ªa atacan al humano de tres formas: Leishmaniasis cut¨¢nea, que es la m¨¢s frecuente y produce lesiones ulcerosas que dejan cicatrices de por vida y son causa de discapacidad grave. La muco-cut¨¢nea, que conduce a la destrucci¨®n parcial o completa de las membranas mucosas de la nariz, la boca y la garganta, y la visceral o Kala Azar, la m¨¢s grave de las tres: En m¨¢s del 95% de los casos es mortal si no se trata a tiempo y se caracteriza por episodios irregulares de fiebre, p¨¦rdida de peso, inflamaci¨®n del h¨ªgado y anemia. Con unos 12.000 a 14.000 afectados por a?o, Colombia es el segundo pa¨ªs con m¨¢s casos en Am¨¦rica Latina despu¨¦s de Brasil. La especie m¨¢s prevalente en la regi¨®n es la braziliensis y, para esta, los investigadores del PECET est¨¢n desarrollando diferentes l¨ªneas de investigaci¨®n.
El equipo del doctor Muskus busca respuestas en una investigaci¨®n para la que han recurrido a ordenadores capaces de combinar miles de datos. ?Y qu¨¦ datos? "Estamos tratando de predecir mol¨¦culas que inhiban algunas funciones del par¨¢sito Leishmania empleando herramientas computacionales; hemos avanzado bastante gracias a un programa computacional llamado docking o acoplamiento molecular", resume el doctor. La analog¨ªa m¨¢s f¨¢cil es pensar en una llave entrando en una cerradura. "Varias llaves pueden entrar, pero solo una la abre. Aqu¨ª es lo mismo: tomas una prote¨ªna que es esencial para la vida del par¨¢sito y la enfrentas a muchas mol¨¦culas qu¨ªmicas. Mides con qu¨¦ afinidad esas mol¨¦culas se pegan a esa prote¨ªna en el sitio activo,?de tal manera que se pueda inhibir su funci¨®n afectando finalmente la supervivencia del par¨¢sito Leishmania. Si encaja con buena afinidad, significa que podr¨ªa bloquear su actividad. La consecuencia ser¨ªa la muerte del par¨¢sito al no poder ocupar prote¨ªnas para sobrevivir y reproducirse".
Con esta premisa, Muskus y su equipo seleccionaron casi 600.000 mol¨¦culas y 53 prote¨ªnas esenciales para la vida de la Leishmania. De cada una de estas ¨²ltimas eligieron variaciones, hasta obtener 5353, y las enfrentaron virtualmente empleando un software llamado AutodockVina gracias a una iniciativa de la compa?¨ªa IBM llamada World Community Grid (WCG). Esta utiliza un peque?o porcentaje de la capacidad de procesar datos de los ordenadores de voluntarios de todo el mundo que est¨¦n conectados a Internet para analizar grandes cantidades de informaci¨®n, y se est¨¢ usando para docenas de investigaciones relacionadas con la salud y la sostenibilidad. Vali¨¦ndose de un programa inform¨¢tico pusieron "a bailar" mol¨¦culas y prote¨ªnas.
El proceso dur¨® dos a?os y gener¨® 338 millones de simulaciones y unos 1.500 millones de archivos comprimidos. "Una de las mol¨¦culas nos dio buen resultado: mata al par¨¢sito con poca concentraci¨® y no ataca a las c¨¦lulas sanas del humano", detalla Muskus. A continuaci¨®n, probaron in vitro con tres tipos de c¨¦lulas humanas: hep¨¢ticas, card¨ªacas y macr¨®fagos humanos. La citotoxicidad fue muy poca incluso en dosis altas. "Al par¨¢sito lo mata en dosis tan bajas como 0,7 microgramos por mililitro (?g/ml). Le hemos puesto a esas c¨¦lulas m¨¢s de 200 microgramos y no les pasa nada, por lo que se convierte en un medicamento potencial". La siguiente fase es extrapolar los resultados a los h¨¢msteres y ratones del laboratorio. De tener ¨¦xito, buscar¨¢n financiaci¨®n para iniciar un ensayo cl¨ªnico en personas. Este trabajo fue publicado en julio de 2016 en la revista cient¨ªfica Journal of Computer-Aided Molecular Design.
Pero en el Pecet no solo se trabaja con ordenadores. La doctora Robledo detalla que existen l¨ªneas de investigaci¨®n basadas en productos naturales. Un ejemplo es la Alyeyuba, un compuesto de tres plantas registrado como un fitoterap¨¦utico para tratar problemas de piel como acn¨¦, dermatitis y cicatrices que est¨¢n investigando desde hace 10 a?os. "El paciente se trata primero con una loci¨®n, espera a que se absorba el l¨ªquido y luego se cubre la herida con una crema. Lo estamos evaluando ahora con dos aplicaciones diarias durante 28 d¨ªas y ha mostrado buenos resultados. Esperamos que los ensayos cl¨ªnicos nos validen estas observaciones". De llegar a comercializarse, la doctora cree que el tratamiento costar¨ªa unos diez d¨®lares. "Se utilizar¨ªa para la variedad cut¨¢nea solamente. Estamos haciendo las evaluaciones precl¨ªnicas de la loci¨®n para la visceral, pero estos est¨¢n muy preliminares todav¨ªa".
Otro tratamiento que manejan desde hace ocho a?os es el polvo de la hoja pulverizada de la Artemisia annua, el tradicional remedio para la malaria, y sus resultados fueron publicados el pasado enero en la Revista de la Sociedad Brasile?a de Medicina Tropical. "Hemos tratado pacientes con una leishmaniasis cut¨¢nea no complicada que han respondido bien, as¨ª que esperamos tambi¨¦n poder iniciar ensayos cl¨ªnicos muy r¨¢pido. El producto son c¨¢psulas de gelatina con un gramo del polvo de las hojas de Artemisia. "Ser¨ªa m¨¢s barato porque no es muy elaborado. Tambi¨¦n ayuda que la planta ha sido muy estudiada?y no hay problemas de toxicidad con ella; eso acortar¨ªa el ensayo cl¨ªnico porque no habr¨ªa que hacer la primera fase para evaluar la seguridad".
Otro desarrollo m¨¢s preliminar son los parches para terapia fotodin¨¢mica. "Es un material cer¨¢mico embebido con un compuesto llamado hipericina, un agente fotosensibilizador que al estar expuesto a luz con una determinada longitud de onda se excita y tiene efecto sobre el par¨¢sito". Los resultados en animales han sido muy favorecedores, as¨ª que ahora est¨¢n fabricando los parches para iniciar las observaciones en humanos y decidir si merece la pena lanzarse al ensayo cl¨ªnico.
Los tratamientos actuales para la leishmaniasis son t¨®xicos para el h¨ªgado, los ri?ones y el coraz¨®n. Pueden incluso causar la muerte
Fue tambi¨¦n en estos laboratorios donde se desarroll¨® Anfoleish, una prometedora pomada que demostr¨® ser un medicamento seguro y efectivo en animales. Con apoyo de la Iniciativa de Medicamentos para Enfermedades Olvidadas (DNDi por sus siglas en ingl¨¦s), se inici¨® un ensayo cl¨ªnico en 2016. Pero no dio los resultados esperados. "La respuesta terap¨¦utica fue del 45%, es un porcentaje muy bajo como para continuar", asegura el profesor Iv¨¢n Dar¨ªo V¨¦lez. Su colega Robledo no se da por vencida, sin embargo. "No lo hemos abandonado, hay que repotenciarlo y podremos continuar porque es un producto ya conocido que no mostr¨® toxicidad".
Pese a las dificultades existen, claro, otros hallazgos m¨¢s all¨¢ de las instalaciones del Pecet. Como el publicado por un grupo de cient¨ªficos dirigidos por la farmac¨¦utica Novartis en septiembre de 2016: la mol¨¦cula GNF6702, que es eficaz contra la enfermedad del sue?o, la leishmaniasis y el Chagas. De momento se ha probado solo en ratones, pero han comprobado que no es t¨®xica para las c¨¦lulas humanas. Tambi¨¦n se tiene muy presente la vacuna contra la leishmaniasis canina que aprob¨® en 2016 la Agencia Europea del Medicamento y que se ha considerado el primer paso para desarrollar una inmunizaci¨®n para las personas.
Alvar, que durante ocho a?os fue jefe del Programa de Control de la Leishmaniasis en la Organizaci¨®n Mundial de la Salud (OMS), apunta a la importancia de esta organizaci¨®n como principal valedora de las agendas definidas en la Asamblea Mundial de la Salud, que se re¨²ne cada mes de mayo. "La OMS tiene presencia en todos los pa¨ªses, cosa que no ocurre con otras organizaciones, lo que permite una mayor penetraci¨®n como acompa?ante de los Gobiernos. La OMS no financia normalmente ensayos cl¨ªnicos pero es muy importante involucrarla desde el comienzo de los mismos para transformar r¨¢pidamente los resultados cient¨ªficos en recomendaciones oficiales", abunda.
En todos los casos, el escollo al que se enfrentan los cient¨ªficos del Pecet es la financiaci¨®n, insuficiente para llevar a cabo un solo ensayo cl¨ªnico e inalcanzable para todas las l¨ªneas de investigaci¨®n que manejan. "Una fase dos de un ensayo cl¨ªnico puede costar 500.000 d¨®lares y la tercera puede llegar hasta los 800.000", lamenta Robledo. El doctor Muskus tambi¨¦n alega problemas econ¨®micos para enfrentarse, no ya a un ensayo cl¨ªnico, sino para financiar que un laboratorio sintetice toda la cantidad de medicamento que necesitan para iniciar pruebas en animales con su reci¨¦n descubierta mol¨¦cula.
Estas l¨ªneas de investigaci¨®n del Pecet no son ni las ¨²nicas ni las m¨¢s avanzadas del mundo. Pero son un ejemplo de los esfuerzos que se est¨¢n realizando por acabar con la leishmaniasis y demostrar que, pese a la etiqueta, no para todo el mundo es una enfermedad olvidada.
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