El medicamento estaba destinado a salvarles la vida, pero los ni?os mor¨ªan

Emily not¨® los bultos por primera vez mientras peinaba a su hija de un a?o y medio. Faltaba una semana para Navidad, y ella y su marido hab¨ªan llevado a sus hijos a ver a la familia. La peque?a, Isadora, hab¨ªa tenido fiebre y estaba ap¨¢tica, sin ganas de jugar ni de tomar el biber¨®n. Las protuberancias se concentraban en la nuca de la ni?a y eran del tama?o de una jud¨ªa peque?a. Algo iba muy mal. En el centro de urgencias, el m¨¦dico encontr¨® m¨¢s bultos bajo los brazos y en las ingles de Isadora, e inst¨® a Emily a que la llevara al hospital lo antes posible.

De vuelta a Porto Alegre, en el sur de Brasil, la madre vio que los doctores somet¨ªan r¨¢pidamente a su hija a pruebas m¨¦dicas. Los bultos hab¨ªan aumentado de tama?o. Aquella noche, Isadora estaba tendida a su lado en una camilla cuando un m¨¦dico le dio la noticia. Isadora ten¨ªa una forma agresiva de leucemia, un c¨¢ncer que afecta a los gl¨®bulos blancos.

La leucemia linfobl¨¢stica aguda (LLA) es el c¨¢ncer m¨¢s corriente en ni?os e Isadora era uno de los alrededor de 3.000 peque?os a los que se les diagnostic¨® esta enfermedad en 2017 en Brasil. El tratamiento ser¨ªa duro: un c¨®ctel de quimioterapia que dejar¨ªa a la ni?a escu¨¢lida, vomitando y en estado let¨¢rgico. Un onc¨®logo describi¨® el proceso como un arte: matar pr¨¢cticamente a la enferma sin matarla del todo.

Isadora, que era un beb¨¦ lleno de vida, empez¨® a sufrir los efectos secundarios. Emily encontraba esperanza en la idea de que, aunque los f¨¢rmacos estaban enfermando a su hija, tambi¨¦n la estaban curando.

Uno de los componentes quimioterap¨¦uticos m¨¢s importantes de la mezcla administrada a Isadora era la asparaginasa. El f¨¢rmaco impide que las c¨¦lulas cancerosas se dividan y se multipliquen. Sin ¨¦l, las posibilidades de supervivencia de los pacientes se reducen dr¨¢sticamente. Pero en Brasil el preparado ya estaba en el centro de un esc¨¢ndalo nacional. Emily no sab¨ªa que su hija iba a ser la ¨²ltima ni?a del hospital en recibir una marca en particular llamada Leuginase. M¨¢s adelante, ese mismo a?o, los m¨¦dicos brasile?os ¡ªentre ellos algunos de los que hab¨ªan atendido a Isadora¡ª confirmaron que Leuginase no era en absoluto tan bueno como se supon¨ªa. No solo eso: estaba contaminado y pod¨ªa agravar la enfermedad de los pacientes. Al final, el Gobierno brasile?o recibi¨® la orden de retirarlo de los hospitales.

El esc¨¢ndalo deber¨ªa haber acabado aqu¨ª, pero no hab¨ªa hecho m¨¢s que empezar. Un reportaje de la Oficina de Periodismo de Investigaci¨®n (TBIJ por sus siglas en ingl¨¦s), en colaboraci¨®n con STAT, revela que ha quedado demostrado que al menos una docena de marcas comerciales de asparaginasa no cumplen las normas m¨ªnimas de calidad, y que 10 de ellas se siguen comercializando. En algunos casos est¨¢n muy por debajo del nivel necesario para tratar el c¨¢ncer. Adem¨¢s, se ha descubierto que una buena parte contienen contaminantes, entre ellos bacterias que pueden ser nocivas para los pacientes. Un portavoz del fabricante de Leuginase, Beijing SL Pharmaceutical, declar¨® que el medicamento es sometido a pruebas por parte de los organismos reguladores chinos, as¨ª como por la propia empresa, y que durante la ¨²ltima d¨¦cada los resultados de calidad ¡ªseg¨²n el representante¡ª han estado dentro de los l¨ªmites reglamentarios.

En los ¨²ltimos cinco a?os, esas marcas de baja calidad se han enviado a m¨¢s de 90 pa¨ªses. Muchos de los que las reciben son pa¨ªses de ingresos bajos y medios que carecen de autoridades reguladoras estrictas, pero en algunos casos han sido importadas por Europa occidental, y se han administrado a pacientes en Italia. Al menos siete empresas han seguido vendiendo sus productos a pesar de que se les advirti¨® que no cumpl¨ªan los requisitos m¨ªnimos de calidad de fabricaci¨®n. Los expertos calculan que hay unos 70.000 ni?os en peligro en todo el mundo, ya que la asparaginasa contaminada e ineficaz se cuela a trav¨¦s de las redes de seguridad mundiales.

Los expertos calculan que hay unos 70.000 ni?os en peligro en todo el mundo, ya que la asparaginasa contaminada e ineficaz se cuela a trav¨¦s de las redes de seguridad mundiales

¡°Lo que est¨¢ pasando aqu¨ª es un desastre¡±, afirma Vaskar Saha, director del Centro Transnacional Tata de Investigaci¨®n del C¨¢ncer, con sede en Calcuta. La gran mayor¨ªa de ni?os con leucemia linfobl¨¢stica aguda viven en pa¨ªses pobres. ¡°Es una cuesti¨®n de dinero, recursos y equidad¡±, zanja.

Los especialistas creen que la experiencia de Brasil deber¨ªa haber servido para advertir al mundo del peligro creciente que representa la asparaginasa de mala calidad. En vez de ello, la permisividad de la normativa y la supervisi¨®n ha posibilitado que esos productos proliferaran, y apenas se han tomado medidas para facilitar el acceso a medicamentos de buena calidad a los m¨¢s pobres. Mientras el f¨¢rmaco siga escaseando en el mundo, los expertos temen que los pa¨ªses de altos ingresos tambi¨¦n se vean obligados a comprar productos no probados, como ha ocurrido en Italia.

Es posible que m¨¦dicos de todo el mundo no sepan si est¨¢n recetando asparaginasa defectuosa ni qu¨¦ otros peligros pueden esconderse en esos viales. Mientras esto siga as¨ª, la vida de los ni?os enfermos pende de un hilo.

Lucha por la supervivencia

En 2018, poco despu¨¦s de que los tribunales brasile?os prohibieran Leuginase, la marca de asparaginasa defectuosa, una onc¨®loga infantil de pa¨ªs sudamericano, Silvia Brandalise, recibi¨® un paquete de Hait¨ª. Brandalise sospechaba de la marca desde hac¨ªa tiempo. Hab¨ªa probado el f¨¢rmaco en ratones y, cuando declar¨® p¨²blicamente que hab¨ªa descubierto que ten¨ªa graves defectos, fue blanco de las cr¨ªticas. El paquete se lo enviaba la jefa del ¨²nico departamento de c¨¢ncer infantil de Hait¨ª. Conten¨ªa un vial de asparaginasa.

Desde que en la d¨¦cada de 1960 se introdujo el preparado, las tasas de supervivencia de los ni?os con leucemia linfobl¨¢stica aguda, el c¨¢ncer que padec¨ªa Isadora, hab¨ªan aumentado hasta alrededor del 80% en los pa¨ªses ricos. En Hait¨ª, la doctora Pascale Gassant visitaba a unos 15 pacientes al a?o en su departamento, lo que representaba tan solo una parte de los ni?os haitianos que padec¨ªan la enfermedad. En su planta, la supervivencia no era del 80%. Aun as¨ª, hab¨ªa obtenido buenos resultados con sus pacientes. Hasta que el hospital cambi¨® de marca de asparaginasa.

A partir de entonces, Gassant hab¨ªa visto caer en picado las posibilidades de recuperaci¨®n de los enfermos. Los ni?os con los que antes se mostraba optimista ¡ªpeque?os que, por lo dem¨¢s, estaban sanos, y que hab¨ªan llegado lo bastante pronto como para que el tratamiento pudiera salvarlos¡ª estaban muriendo. La tasa de supervivencia a ese tipo de c¨¢ncer en su hospital era tan solo del 3,5%.

En Brasil, los compa?eros de Brandalise analizaron las muestras. Los peores temores de la onc¨®loga se confirmaron: al igual que el Leuginase de Brasil, el medicamento haitiano estaba contaminado con productos secundarios que pod¨ªan causar efectos colaterales e incluso imposibilitar el tratamiento. El remedio milagroso de Gassant no serv¨ªa. Sus pacientes no ten¨ªan ninguna posibilidad.

Algo m¨¢s llam¨® la atenci¨®n de Brandalise: el producto haitiano hab¨ªa sido fabricado por Beijing SL Pharmaceutical, la misma empresa china que fabricaba el Leuginase de Brasil. Si la asparaginasa de mala calidad se hab¨ªa difundido hasta Hait¨ª, ?a cu¨¢ntos pa¨ªses m¨¢s hab¨ªa llegado?

La especialista no pod¨ªa saberlo, pero los preparados defectuosos ya hab¨ªan empezado a inundar el mundo. El an¨¢lisis de la Oficina de Periodismo de Investigaci¨®n muestra que, solo en 2018, las marcas que incumpl¨ªan los requisitos de calidad llegaron a m¨¢s de 40 pa¨ªses de Europa, Sudam¨¦rica, Asia, ?frica y Oriente Pr¨®ximo.

A¨²n peor: en los ¨²ltimos cinco a?os, la asparaginasa subest¨¢ndar se ha extendido a casi 100 pa¨ªses, desde Armenia hasta Zimbabue. Las fechas de expedici¨®n indican que varios de ellos ¡ªNepal, Ecuador y Emiratos ?rabes Unidos, entre otros¡ª han sido los destinatarios de la mayor¨ªa de los env¨ªos. Casi la mitad de los pa¨ªses de ?frica han recibido f¨¢rmacos que no cumplen la normativa.

Un representante de Beijing SL Pharmaceutical declar¨® que la empresa hab¨ªa fabricado asparaginasa para una docena de pa¨ªses en la ¨²ltima d¨¦cada. ¡°M¨¦dicos de China y de todo el mundo han utilizado nuestros productos, y ninguno de ellos, salvo esas personas de Brasil, han denunciado nunca problemas relacionados con la calidad¡±, zanjaba, y se?alaba que la asparaginasa producida por su empresa es sometida a pruebas por parte de los reguladores chinos, as¨ª como a evaluaciones internas, y que durante la ¨²ltima d¨¦cada los resultados de calidad ¡ªseg¨²n el portavoz¡ª han estado dentro de los l¨ªmites reglamentarios. Tambi¨¦n puso en duda las conclusiones de los m¨¦dicos brasile?os, calific¨¢ndolas de ¡°chocantes¡± y ¡°absurdas¡±.

Asimismo, a?ad¨ªa que la compa?¨ªa nunca hab¨ªa vendido su asparaginasa en Hait¨ª, y ofrec¨ªa varias teor¨ªas sobre c¨®mo pudo llegar all¨ª: quiz¨¢ falsificada, caducada, o vendida por distribuidores sudamericanos. Aseguraba que, a ra¨ªz de los hallazgos de TBIJ, Beijing SL Pharmaceutical llevar¨ªa a cabo una investigaci¨®n exhaustiva sobre toda su asparaginasa vendida en el extranjero.

Fracaso del mercado

Durante a?os, los pa¨ªses de ingresos bajos y medios, en los que vive el 90% de los ni?os con leucemia linfobl¨¢stica aguda, dispon¨ªan de asparaginasa barata de buena calidad. Pero en la ¨²ltima d¨¦cada, los principales fabricantes han subido los precios o han dejado de producir el f¨¢rmaco. El resultado es una terrible escasez mundial de uno de los medicamentos m¨¢s importantes contra el c¨¢ncer y una crisis que afecta especialmente a los pa¨ªses que m¨¢s lo necesitan.

Existen varios tipos de asparaginasa. La llamada ¡°nativa¡± se elabora a partir de Escherichia coli (E-coli), una bacteria m¨¢s asociada a dolencias malignas que a salvar vidas. Convertir el microorganismo en un f¨¢rmaco es complicado y costoso, e incluso la asparaginasa de buena calidad puede causar efectos secundarios, entre ellos graves reacciones al¨¦rgicas.

Por este motivo, los m¨¦dicos prefieren utilizar versiones modificadas del preparado. Estas variantes suelen causar menos reacciones al¨¦rgicas, pero exigen un desembolso inicial mucho m¨¢s alto. Las marcas m¨¢s empleadas en Europa y Estados Unidos son Oncaspar y Spectrila. Ambas han superado repetidas pruebas de calidad.

Para los pacientes que padecen reacciones graves a las versiones modificadas existe otro tipo: la asparaginasa Erwinia. Sin embargo, solo dos empresas fabrican marcas de confianza, y desde 2011 los suministros escasean con frecuencia.

Los productores se dedican cada vez m¨¢s a sus productos modificados m¨¢s caros. El precio de estos preparados ¡°de referencia¡± se ha disparado muy por encima de lo que los pa¨ªses pobres pueden permitirse.

Pongamos por caso Oncaspar. Las adquisiciones y las fusiones han hecho que el medicamento haya pasado por cinco empresas distintas en los ¨²ltimos 15 a?os, con los correspondientes aumentos de precio. Los datos publicados muestran que un vial de Oncaspar costaba 1.700 d¨®lares en Estados Unidos en 2015. Al a?o siguiente, cuando una empresa se fusion¨® con otra, el precio se dispar¨® a 18.000 d¨®lares. Hoy en d¨ªa, un vial de Oncaspar, actualmente propiedad de la empresa francesa Servier, llega a costar hasta 24.000 d¨®lares en sitios web estadounidenses.

Al parecer, Spectrila, otra marca modificada, cuesta 500 d¨®lares el vial en Chile, y m¨¢s o menos lo mismo en Reino Unido.

Al resultarles imposible acceder a estos productos, los hospitales de los pa¨ªses de ingresos bajos y medios suelen utilizar asparaginasa nativa, m¨¢s barata. Hasta hace poco hab¨ªa al menos dos buenas marcas de confianza, pero la primera dej¨® de producirse en 2012 debido a ¡°continuos problemas de fabricaci¨®n¡±, seg¨²n la empresa. La fabricaci¨®n de la segunda ces¨® en 2020 despu¨¦s de que se retirara la certificaci¨®n de calidad al ¨²nico fabricante, ubicado en Jap¨®n.

Desde que en la d¨¦cada de 1960 se introdujo el preparado, las tasas de supervivencia de los ni?os con leucemia linfobl¨¢stica aguda hab¨ªan aumentado hasta alrededor del 80% en los pa¨ªses ricos

Con estos productos, desapareci¨® tambi¨¦n la esperanza de muchos m¨¦dicos de recetar asparaginasa a sus pacientes. Ninguno de los principales fabricantes del f¨¢rmaco ha tomado la iniciativa para producir una forma nativa asequible. Un an¨¢lisis de mercado realizado en 2021 descubri¨® que la demanda mundial del medicamento era demasiado baja para motivar a las empresas a mejorar su calidad o animar a otras a empezar a producirlo.

¡°?Por qu¨¦ sufrir?¡±, se pregunta Scott Howard, exsecretario general de la Sociedad Internacional de Oncolog¨ªa Pedi¨¢trica. ¡°Si no se gana m¨¢s que unos pocos d¨®lares por vial, y aun as¨ª la gente critica cuando algo sale mal...¡±, se preguntaba, insinuando que no es de extra?ar que los fabricantes de alta calidad se mantengan al margen.

Escasez de oferta

El doctor Carmelo Rizzari nunca hab¨ªa visto que escaseara la asparaginasa hasta el oto?o de 2018, cuando un farmac¨¦utico de su hospital de Mil¨¢n, en Italia, le dijo que no pod¨ªan conseguir Oncaspar. ¡°Les pedimos que intentaran todas las soluciones posibles¡±, recuerda Rizzari. Por ejemplo, traer viales de otro hospital o encontrar un producto alternativo. Poco despu¨¦s, el medicamento lleg¨® a la farmacia, pero el doctor nunca hab¨ªa utilizado Aspatero, una marca india.

Rizzari se la administr¨® a sus pacientes. La casualidad quiso que los 12 ni?os fueran parte de varios estudios internacionales, de manera que su tratamiento estaba siendo objeto de un seguimiento detallado. Los an¨¢lisis que se realizaron posteriormente revelaron bajos niveles de actividad de la asparaginasa en la mitad de los pacientes de Rizzari, lo cual, seg¨²n los investigadores, probablemente hizo que el f¨¢rmaco no funcionara como deb¨ªa. Dos ni?os sufrieron efectos secundarios.

Estaba convencido de que el medicamento que importamos era tan bueno como la marca que utiliz¨¢bamos antes

Carmelo Rizzari, m¨¦dico italiano

El farmac¨¦utico encontr¨® pronto un suministro de Oncaspar, y el onc¨®logo volvi¨® a administrar a los enfermos la marca de referencia. Todos sobrevivieron. Pero cuando los datos de los estudios revelaron lo sucedido, Rizzari se mostr¨® muy afectado. ¡°Estaba convencido de que el medicamento que importamos era tan bueno como la marca que utiliz¨¢bamos antes¡±, se lamentaba.

El hospital del onc¨®logo, la Fundaci¨®n Monza y Brianza para el Ni?o y su Madre [MBBM], afirma que su solicitud para importar Aspatero fue autorizada por el organismo regulador de los medicamentos italiano, y que, por lo que saben, otros hospitales italianos tambi¨¦n lo importaron ¡°en el mismo periodo y por el mismo motivo¡±: la escasez de Oncaspar en todo el pa¨ªs.

¡°Sin duda, no administrar el medicamento habr¨ªa hecho que el tratamiento fuera menos eficaz y habr¨ªa reducido las probabilidades de recuperaci¨®n de los ni?os¡±, declaraba un portavoz. ¡°No pod¨ªamos prever deficiencias de calidad¡±. El hospital a?ad¨ªa que los efectos secundarios ¡°no pusieron a los pacientes en peligro grave¡± y fueron los mismos que suelen observar en los enfermos que reciben otras asparaginasas.

La agencia italiana de regulaci¨®n de los medicamentos neg¨® que hubiera autorizado la importaci¨®n de Aspatero de India. El ministro de Sanidad italiano y su oficina de aduanas declinaron hacer comentarios.

Si Rizzari pensaba que su experiencia era el ¨²nico desliz preocupante en las estrictas normas italianas, se equivocaba. La Oficina de Periodismo de Investigaci¨®n ha descubierto que al menos otros 10 hospitales italianos han comprado asparaginasa de mala calidad en los ¨²ltimos cinco a?os. No est¨¢ claro cu¨¢ntos pacientes han resultado afectados.

Aunque no es infrecuente que los pa¨ªses utilicen las lagunas de la legislaci¨®n para introducir productos no autorizados durante una carest¨ªa repentina o para pacientes con enfermedades raras, las actuaciones en Italia han suscitado dudas sobre la seguridad de la cadena de suministro de medicamentos del pa¨ªs.

Al menos otros 10 hospitales italianos han comprado asparaginasa de mala calidad en los ¨²ltimos cinco a?os

Los m¨¦dicos italianos quedaron consternados al enterarse de que se hab¨ªa descubierto que Celginase, la marca de asparaginasa que hab¨ªan administrado a sus pacientes, era de mala calidad. ¡°Confi¨¢bamos en que el Ministerio de Sanidad y la Agencia Italiana del F¨¢rmaco hab¨ªan comprobado su seguridad y su eficacia¡±, declara Luigi Rigacci, hemat¨®logo de San Camillo Forlanini de Roma, uno de los mayores hospitales p¨²blicos de Italia. ¡°Ser¨ªa muy frustrante saber que no hay controles de calidad exhaustivos de la asparaginasa extranjera que hemos estado utilizando¡±.

Mientras que un vial de Oncaspar cuesta 2.500 euros, San Camillo Forlanini compr¨® Celginase por solo 15 euros. Los documentos del centro muestran que este adquiri¨® el preparado de la marca en 2020 y 2022. El hospital afirma que lo hab¨ªa comprado cumpliendo la normativa pertinente.

Lotes defectuosos

En abril de 2019, poco despu¨¦s de la experiencia de Rizzari en Italia, un profesor que trabajaba en la unidad de control de infecciones del Hospital Universitario Rey Abdulaziz de Arabia Saud¨ª envi¨® un informe al director del centro. Cinco pacientes j¨®venes hab¨ªan tenido fiebre alta tras tomar asparaginasa producida en India. Uno de ellos muri¨®.

Nada as¨ª hab¨ªa sucedido cuando el hospital utilizaba la marca de fabricaci¨®n estadounidense, informaba Tariq Madani, autor del documento. El investigador hab¨ªa analizado el nuevo medicamento. Las muestras conten¨ªan altos niveles de dos tipos de bacterias que, en su opini¨®n, hab¨ªan sido la causa de la fiebre repentina de los ni?os.

En el apartado ¡°Recomendaciones¡±, Madani instaba a adoptar varias medidas. En primer lugar, dejar de utilizar la marca y encontrar una fuente alternativa. En segundo, remitir un memorando urgente a la Autoridad Saud¨ª de Alimentos y Medicamentos para que se retiraran ¡°todos los frascos utilizados en cualquier lugar del reino¡±. Y por ¨²ltimo, alertar a la empresa fabricante para que pudiera retirar los envases de todos los dem¨¢s pa¨ªses. No est¨¢ claro si se siguieron todas estas recomendaciones. Ni el Hospital Universitario Rey Abdulaziz ni el Ministerio de Sanidad saud¨ª respondieron a las peticiones de comentarios para esta investigaci¨®n.

El an¨¢lisis de los datos de env¨ªo realizado por la Oficina de Periodismo de Investigaci¨®n muestran que la marca en cuesti¨®n, Pegapar, ha seguido export¨¢ndose desde India y ha llegado al menos a nueve pa¨ªses desde mediados de 2019, poco despu¨¦s de que Madani redactara su informe. En ese tiempo, su fabricante ha exportado el f¨¢rmaco directamente a Ecuador, Nepal, Sri Lanka y Emiratos ?rabes Unidos. La petici¨®n de comentarios realizada a la empresa no obtuvo respuesta.

La contaminaci¨®n de la asparaginasa con bacterias nocivas puede ser mortal. El tratamiento contra el c¨¢ncer deja el sistema inmunitario de los ni?os considerablemente debilitado, lo cual hace que los peque?os sean propensos a las infecciones y a otras complicaciones graves. ¡°Nunca es bueno tener una bacteria en el torrente sangu¨ªneo¡±, explica el experto en oncolog¨ªa Scott Howard, ¡°y todav¨ªa es mucho peor si el nivel [de c¨¦lulas inmunitarias] en la sangre es bajo¡±.

La contaminaci¨®n de la asparaginasa con bacterias nocivas puede ser mortal

El efecto de las infecciones es m¨¢s grave en una planta de oncolog¨ªa pedi¨¢trica y a menudo requiere cuidados intensivos. Si un ni?o que est¨¢ recibiendo quimioterapia contrae una infecci¨®n, el tratamiento contra el c¨¢ncer se interrumpe hasta que el enfermo mejora. Seg¨²n Howard, ¡°el paciente podr¨ªa sobrevivir [a la infecci¨®n], pero haber perdido tres o cuatro semanas de tratamiento¡±.

Pegapar no es la ¨²nica marca en la que se ha detectado contaminaci¨®n con bacterias. En agosto y octubre de 2020, el Ministerio de Sanidad chileno emiti¨® dos alertas seguidas contra Onconase. Despu¨¦s de que los pacientes sufrieran fiebre, se hab¨ªa descubierto que ambos lotes conten¨ªan bacterias. En la primavera de 2021, el fabricante de una marca de referencia public¨® una carta en la que advert¨ªa de que Onconase ¡°incumpl¨ªa casi todos los par¨¢metros de especificaci¨®n de pureza¡±, y que, al parecer, unos ¡°notables defectos de calidad¡± privaban de eficacia al tratamiento y provocaban graves efectos secundarios.

Aun as¨ª, los datos de expedici¨®n analizados muestran que Chile ha importado Onconase al menos nueve veces desde que el Ministerio de Sanidad emiti¨® las alertas. Los registros del Gobierno documentan que la marca se ha distribuido en m¨¢s de 70 ocasiones a m¨¢s de una docena de hospitales diferentes desde finales de 2020. Algunos de ellos segu¨ªan recibi¨¦ndola incluso el pasado octubre.

El Ministerio de Sanidad chileno afirm¨® que sus avisos se refer¨ªan solo a algunos lotes espec¨ªficos de Onconase, y no requer¨ªan la ¡°restricci¨®n o la retirada de otros¡±. Asimismo, declar¨® que hab¨ªa llevado a cabo controles de calidad protocolarios a todos los lotes del medicamento y hab¨ªa rechazado la reciente petici¨®n del fabricante de que importara una versi¨®n modificada de la marca.

La farmacia del mundo

India y su industria farmac¨¦utica desempe?an un papel vital para garantizar que las personas de todo el mundo puedan acceder a medicamentos asequibles. El pa¨ªs es el proveedor m¨¢s grande del mundo de f¨¢rmacos gen¨¦ricos, es decir, copias m¨¢s baratas de medicamentos de marca, pero igual de seguras y eficaces. En todas partes es conocido como ¡°la farmacia del mundo¡±. La mayor¨ªa de sus productos son fiables y producen el efecto deseado. Sin embargo, durante d¨¦cadas la producci¨®n india de gen¨¦ricos se ha visto salpicada por esc¨¢ndalos relacionados con su calidad.

En su mayor parte, los preparados sin nombre comercial fabricados en India son f¨¢rmacos ¡°de mol¨¦cula peque?a¡±, productos qu¨ªmicos que se copian exactamente, pero se venden m¨¢s baratos. Es el caso de la aspirina que se puede comprar en la farmacia o del omeprazol para el ardor de est¨®mago. La asparaginasa, en cambio, es un medicamento biol¨®gico, lo que significa que es un f¨¢rmaco elaborado a partir de un organismo vivo. Los medicamentos biol¨®gicos y sus versiones gen¨¦ricas (conocidas como biosimilares) se obtienen mediante procesos mucho m¨¢s complicados y caros que los de mol¨¦cula peque?a.

En los ¨²ltimos a?os, una compleja red de proveedores indios ha intentado sacar provecho de la escasez cr¨®nica de asparaginasa de alta calidad y de la desesperaci¨®n creciente por conseguir productos asequibles. Varias de estas nuevas marcas fueron a parar bajo la lupa de Vaskar Saha. El investigador trabajaba en el Centro M¨¦dico Tata, un hospital de Calcuta especializado en c¨¢ncer, cuando empez¨® a examinar la calidad de las marcas disponibles en el mercado indio. Analiz¨® siete productos. Ninguno cumpl¨ªa las normas m¨ªnimas de calidad de fabricaci¨®n.

Solo un pu?ado de empresas indias tienen realmente la capacidad y los recursos para producir f¨¢rmacos biol¨®gicos

Dinesh Thakur, defensor de la seguridad de los medicamentos

En cinco de las marcas la potencia del f¨¢rmaco era inferior a la esperada y las siete ten¨ªan problemas de pureza. Casi el 20% de los pacientes a los que se les administr¨® una de estas marcas sufri¨® reacciones al¨¦rgicas y se les tuvo que retirar totalmente el tratamiento. Saha estaba muy preocupado. Los bajos niveles de actividad del f¨¢rmaco que hab¨ªa observado en su investigaci¨®n ¡°probablemente pon¨ªan en riesgo¡± la supervivencia de los pacientes, afirmaba en su informe. Asimismo, era profundamente consciente de las desigualdades entre sus pacientes de India y los de su segundo hogar, Reino Unido. En las conclusiones del art¨ªculo observaba que la calidad del medicamento pod¨ªa constituir un ¡°determinante significativo¡± de los resultados obtenidos con los pacientes en los pa¨ªses de ingresos altos y bajos. Dicho llanamente: los ni?os enfermos de los pa¨ªses pobres pod¨ªan estar muriendo en gran parte por culpa de los medicamentos defectuosos.

Saha avis¨® a todos los fabricantes de lo que hab¨ªa descubierto. Solo tres contestaron diciendo que quer¨ªan mejorar, pero los siete productos siguen en el mercado y fueron enviados a pa¨ªses de todo el mundo en 2022.

¡°Solo un pu?ado de empresas indias tienen realmente la capacidad y los recursos para producir f¨¢rmacos biol¨®gicos¡±, explica Dinesh Thakur, defensor de la seguridad de los medicamentos y antiguo denunciante de la industria de los gen¨¦ricos. ¡°Son cosas totalmente diferentes¡±.

No obstante, seg¨²n una base de datos nacional, los 11 fabricantes indios de asparaginasa investigados por TBIJ han recibido importantes certificaciones de garant¨ªa de calidad respaldadas por la Organizaci¨®n Mundial de la Salud (OMS). Si bien la OMS establece el marco para estos procedimientos, la responsabilidad de evaluar las instalaciones y emitir el certificado corresponde a los gobiernos de los pa¨ªses, en este caso, al Ministerio de Sanidad indio.

Al menos dos empresas productoras de asparaginasa de mala calidad aseguran estar ¡°aprobadas¡± por autoridades regulatorias occidentales como las de Estados Unidos y Reino Unido, o ¡°ajustarse¡± a ellas. Sin embargo, la primera, Virchow Biotecn, que fabrica Pegapar, ha sido inspeccionada por la Administraci¨®n de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en ingl¨¦s). En 2015, la agencia descubri¨® ¡°condiciones o pr¨¢cticas objetables¡± sin tomar medidas reglamentarias. La FDA no ha aprobado Pegapar para su venta en Estados Unidos.

La segunda, United Biotech, producida por Onconase, no aparece en la base de datos de la FDA de fabricantes de medicamentos registrados. La agencia rechaz¨® una importaci¨®n de la empresa en 2013, y no ha inspeccionado sus plantas de producci¨®n ni autorizado sus productos. La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios de Reino Unido afirma que no ha otorgado a United Biotech ning¨²n certificado de buenas pr¨¢cticas de fabricaci¨®n. Virchow Biotech y United Biotech no dieron respuesta a las solicitudes de comentarios.

La asparaginasa de producci¨®n india investigada por TBIJ se vende por una fracci¨®n del precio de las marcas de referencia. Un veterano onc¨®logo de Latinoam¨¦rica asegura que Onconase se comercializaba a una d¨¦cima parte del precio de Oncaspar. A un periodista de esta Oficina de investigaci¨®n que se hizo pasar por comprador se le ofreci¨® recientemente asparaginasa india por tan solo siete d¨®lares el vial.

Ed Vreeke, director de una organizaci¨®n sin ¨¢nimo de lucro para facilitar el acceso a f¨¢rmacos eficaces, afirma que algunos fabricantes indios se aprovechan ¡°al m¨¢ximo¡± de la ¡°ausencia de normativa en muchos pa¨ªses a los que exportan¡±

Los mayoristas tambi¨¦n proporcionaron documentaci¨®n de los fabricantes que supuestamente verificaba la calidad de sus productos. Sin embargo, seg¨²n Thakur, ahora mismo el certificado de calidad entregado por los productores a los pa¨ªses compradores es ¡°una hoja de papel de los organismos reguladores indios que dice que las condiciones de fabricaci¨®n del producto respetan las buenas pr¨¢cticas. C¨®mo lo comprueban es algo que nadie sabe¡±.

En su opini¨®n, el Gobierno indio deber¨ªa revisar y reforzar su proceso de aprobaci¨®n, en particular para los f¨¢rmacos biol¨®gicos, a fin de garantizar que se cumplan unas normas estrictas. ¡°El organismo regulador no tiene ni idea de lo que est¨¢ haciendo, porque el procedimiento por el que deber¨ªamos aprobar los biosimilares es muy diferente del que se deber¨ªa aplicar a la aprobaci¨®n de los gen¨¦ricos normales de mol¨¦cula peque?a¡±, zanja.

En julio, la agencia reguladora india envi¨® una carta a sus supervisores farmac¨¦uticos regionales en la que se les ordenaba investigar el problema de la asparaginasa de mala calidad y adoptar ¡°las medidas oportunas¡±. El Ministerio de Sanidad indio y el organismo regulador no dieron respuesta a una petici¨®n de comentarios, y de momento parece que las acciones han sido pocas.

Falta de control de calidad

Sin pruebas adecuadas antes de que se vendan los medicamentos, la responsabilidad de mejorar los controles de calidad en sus propios pa¨ªses recae en mayor medida sobre los gobiernos que los compran. Ed Vreeke, director ejecutivo de Quamed, una organizaci¨®n sin ¨¢nimo de lucro cuya finalidad es facilitar el acceso a f¨¢rmacos eficaces, afirma que algunos fabricantes indios se aprovechan ¡°al m¨¢ximo¡± de la ¡°ausencia de normativa en muchos pa¨ªses a los que exportan¡±.

Vreeke considera que los organismos reguladores locales necesitan m¨¢s apoyo para incrementar su capacidad de garantizar la calidad de los f¨¢rmacos desde la concesi¨®n de la licencia hasta las pruebas de laboratorio y el seguimiento de los pacientes. Aunque muchos pa¨ªses analizan los lotes de medicamentos a su llegada, ¡°el nivel de las pruebas no es suficiente¡±, afirma. ¡°[Las empresas farmac¨¦uticas] saben que pueden exportar a donde quieran¡±.

La reducci¨®n de costes podr¨ªa estar provocando que los gobiernos m¨¢s ricos, que podr¨ªan permitirse marcas m¨¢s caras y fiables, opten por alternativas baratas. Desde el esc¨¢ndalo de la asparaginasa, el Gobierno brasile?o ha cambiado la normativa para permitir al Ministerio de Sanidad comprar medicamentos cuya seguridad y eficacia no hayan sido demostradas, aunque en el pa¨ªs se disponga de productos aprobados. Los expertos han cuestionado que esta decisi¨®n est¨¦ motivada ¨²nicamente por la reducci¨®n de costes. El Ministerio de Sanidad brasile?o no respondi¨® cuando se le pidi¨® su versi¨®n.

Pero el elevado precio de los productos de mejor calidad los pone fuera de alcance de gran parte del resto del mundo. ¡°Mi sue?o ser¨ªa administrar a todos los ni?os asparaginasa pegilada [modificada]¡±, afirma Simon Baley, un onc¨®logo pedi¨¢trico que ha asesorado en el tratamiento de pacientes en ?frica oriental. En un caso, se avis¨® al equipo de posibles defectos en la asparaginasa que estaba utilizando. Tras evaluar los riesgos, dejaron de administr¨¢rsela a los pacientes y la sustituyeron por una quimioterapia diferente. ¡°No es lo mejor¡±, opina Bailey. Pero la asparaginasa de alta calidad no era una opci¨®n. ¡°Sencillamente, no pueden permit¨ªrsela¡±.

Ninguno de los principales fabricantes de la asparaginasa de referencia ofrece programas para ayudar a los gobiernos m¨¢s pobres a acceder a sus productos. Servier, fabricante de Oncaspar, no hizo comentarios cuando se le solicitaron. Volker Bahr, director de asuntos pol¨ªticos mundiales de Medac, la compa?¨ªa que produce Spectrila, declar¨® a TBIJ que, aunque la empresa desea suministrar a m¨¢s pa¨ªses y est¨¢ ¡°trabajando activamente¡± para aumentar su capacidad de fabricaci¨®n, actualmente no puede satisfacer la demanda mundial.

La OMS cuenta con un sistema mundial de vigilancia de medicamentos falsos y de calidad subest¨¢ndar, y ofrece apoyo t¨¦cnico en caso de emergencia

Dado que la crisis afecta a todo el mundo y que la asparaginasa est¨¢ clasificada como esencial por la OMS, diversas voces han insinuado que el organismo deber¨ªa hacer m¨¢s para mejorar el acceso a preparados de calidad.

La OMS cuenta con un sistema mundial de vigilancia de medicamentos falsos y de calidad subest¨¢ndar, y ofrece apoyo t¨¦cnico en caso de emergencia. Sin embargo, aunque puede emitir alertas sobre productos m¨¦dicos, no tiene el poder de amonestar a los pa¨ªses por exportar medicamentos de baja calidad ni de suspender la actividad de los fabricantes. ¡°La OMS es tanto una organizaci¨®n pol¨ªtica como sanitaria¡±, opina Dinesh Thakur. ¡°No quiere interferir en el funcionamiento interno de los pa¨ªses¡±, agrega.

La OMS conf¨ªa en que los pa¨ªses notifiquen las incidencias a su sistema de vigilancia y la realidad es que algunos est¨¢n m¨¢s dispuestos a hacerlo que otros. Thakur sospecha que los casos notificados en India son tan solo la punta de iceberg. ¡°Si el pa¨ªs no informa adecuadamente, la OMS puede hacer muy poco¡±, subraya.

Rutendo Kuwana, jefe del equipo de productos m¨¦dicos de calidad subest¨¢ndar y falsificados de la OMS, declaraba a la TBIJ que no tienen constancia de preparados de asparaginasa que puedan incluirse en ninguna de estas dos categor¨ªas. Aunque el equipo ten¨ªa conocimiento de ¡°denuncias aisladas¡± y publicaciones cient¨ªficas que pon¨ªan en cuesti¨®n algunos productos, ¡°no se dispone de informaci¨®n definitiva sobre el f¨¢rmaco que permita hacer un seguimiento con las autoridades competentes¡±. Kuwana a?ade que es responsabilidad de los reguladores de los pa¨ªses investigar inicialmente los informes sobre los medicamentos de baja calidad, mientras que la OMS puede ofrecer apoyo ¡°si se le solicita¡±.

En Brasil, el compa?ero de trabajo de Silvia Brandalise, Pedro de Campos-Lima, opina que el esc¨¢ndalo de la asparaginasa en su pa¨ªs demuestra ¡°la actual fragilidad de nuestro sistema¡±. No obstante, a?ade que si los gobiernos y los organismos mundiales de la salud colaboran, ¡°todav¨ªa estamos a tiempo de evitar una situaci¨®n a¨²n m¨¢s catastr¨®fica¡±.

Se sospecha que alrededor del 10% de los medicamentos que se venden en pa¨ªses de ingresos bajos y medios son falsos o no cumplen los requisitos m¨ªnimos de calidad, con consecuencias tr¨¢gicas. En octubre, la muerte de casi 70 ni?os en Gambia se relacion¨® con un jarabe para la tos fabricado en India. El mes pasado, 18 ni?os murieron en Uzbekist¨¢n tras tomar otro jarabe para la tos tambi¨¦n de producci¨®n india. La OMS est¨¢ investigando ambos casos. Resolver los problemas sist¨¦micos que han permitido la propagaci¨®n de la asparaginasa de baja calidad podr¨ªa ser ¨²til para muchos m¨¢s pacientes que los de las unidades de oncolog¨ªa.

Mirando al futuro

Poner diques a la marea de asparaginasa que no cumple los niveles exigidos necesitar¨¢ cooperaci¨®n mundial, dinero y voluntad. Aunque las soluciones duraderas parezcan inalcanzables, ya se est¨¢n perfilando algunas medidas para ayudar a los ni?os que necesitan el medicamento.

En diciembre de 2021, la OMS y el Hospital Infantil de Investigaci¨®n St. Jude de Estados Unidos anunciaron sus planes para mejorar el suministro mundial de medicamentos de calidad para el c¨¢ncer infantil, con la asparaginasa como prioridad. Una nueva plataforma actuar¨¢ como compradora en representaci¨®n de los pa¨ªses de ingresos bajos y medios, lo cual proporcionar¨¢ a los fabricantes de alto nivel una fuente fiable de demanda. A su vez, estos pueden estar m¨¢s dispuestos a ofrecer precios competitivos para pedidos al por mayor. El resultado deber¨ªa ser beneficioso para todos.

Para quienes siguen dependiendo de las marcas no probadas, una soluci¨®n a corto plazo podr¨ªa ser evaluar la asparaginasa mientras los pacientes son tratados con ella en los hospitales

La plataforma ha conseguido 200 millones de d¨®lares (183,6 millones de euros) para los pr¨®ximos cinco a?os, y espera enviar medicamentos a los primeros 12 pa¨ªses esta primavera. St. Jude prev¨¦ que, de aqu¨ª a finales de 2027, unos 120.000 ni?os podr¨ªan beneficiarse de ello. ¡°La verdadera soluci¨®n es reestructurar por completo la din¨¢mica del mercado en relaci¨®n con el c¨¢ncer infantil¡±, sentencia Andr¨¦ Ilbawi, responsable t¨¦cnico de la OMS para el control del c¨¢ncer. ¡°Es una oportunidad ¨²nica en la vida¡±, asegura.

Para quienes siguen dependiendo de las marcas no probadas, una soluci¨®n a corto plazo podr¨ªa ser evaluar la asparaginasa mientras los pacientes son tratados con ella en los hospitales. En Brasil, la onc¨®loga Mariana Bohns Michalowski ha desarrollado una manera sencilla y barata de utilizar la sangre de los enfermos para comprobar si el f¨¢rmaco est¨¢ actuando como debe o no. Hasta ahora, su equipo ha formado a investigadores de ocho centros de Brasil y uno de Colombia.

En India, Vaskar Saha trabaja con los tres fabricantes que respondieron a su estudio para ayudarles a mejorar sus productos de asparaginasa. Saha espera que una estrategia de colaboraci¨®n ayude a animar a los productores indios a crear una asparaginasa asequible que est¨¦ a la altura de las mejores marcas. ¡°Podemos se?alar a las empresas¡±, apunta, ¡°pero aunque nosotros encontremos la soluci¨®n, son ellas quienes van a hacerla realidad¡±.

La soluci¨®n m¨¢s r¨¢pida a la crisis podr¨ªa ser convencer a los fabricantes de calidad de que bajen los precios, al menos para los pa¨ªses que no pueden pagarlos. Aunque esto pueda parecer imposible, un destacado onc¨®logo afirma que ha argumentado tanto a Servier como a Medac que vender sus productos a un precio que solo pueden pagar los pa¨ªses ricos limita sus beneficios. ¡°Les dije que si reduc¨ªan sus precios a la mitad y vend¨ªan al resto del mundo, ganar¨ªan la mismo, si no m¨¢s¡± explica. Pero las empresas se negaron. Servier no respondi¨® a las solicitudes de comentarios. Un portavoz de Medac dijo que la compa?¨ªa declinaba hacer declaraciones sobre los precios de sus medicamentos. Por ahora, los m¨¦dicos tendr¨¢n que seguir utilizando lo que puedan conseguir, y los padres y los ni?os seguir¨¢n sufriendo las consecuencias.

En el sur de Brasil, Isadora ha sobrevivido. Tras recibir ocho dosis de Leuginasa y haber respondido mal, los doctores pudieron cambiar a un producto de alta calidad. La peque?a termin¨® el tratamiento la primavera pasada. ¡°Ayer fuimos al hospital para una visita. Todos los resultados de las pruebas fueron buenos¡±, contaba Emily, su madre, hace un mes. Hace poco, Isadora les dijo a sus profesores que, cuando fuera mayor, quer¨ªa ser onc¨®loga.

A m¨¢s de 9.500 kil¨®metros de all¨ª, en Barcelona, un grupo de onc¨®logos pedi¨¢tricos se reun¨ªa para su conferencia anual. La primera ma?ana escucharon los datos recopilados por el especialista guatemalteco Federico Antill¨®n. El estudio detallaba las tasas de supervivencia en ni?os de su hospital que hab¨ªan recibido tres tratamientos diferentes: asparaginasa de una de las mejores marcas, asparaginasa de India, y sin asparaginasa.

Los resultados eran contundentes. En los ni?os clasificados como de riesgo ¡°alto¡± o ¡°medio¡±, las tasas de supervivencia de los tratados con el f¨¢rmaco fabricado en India eran tan bajas como las de los que no hab¨ªan recibido asparaginasa. En el informe de Antill¨®n hay algunas salvedades a tener en cuenta: solo incluye un peque?o n¨²mero de ni?os, y sus conclusiones no han sido revisadas por expertos ni publicadas.

Pero, en opini¨®n de Ronald Barr, veterano especialista en c¨¢ncer infantil que present¨® los hallazgos de Antill¨®n, es ¡°solo un ejemplo m¨¢s¡± de hasta qu¨¦ punto la asparaginasa de buena calidad es vital para la supervivencia de los ni?os. ¡°El sistema en su conjunto, con todas sus complejidades, ha fallado a esas familias¡±, reconoc¨ªa.

No lejos del auditorio en el que hab¨ªa hablado Barr se hab¨ªa congregado un grupo de ansiosos vendedores. Trabajaban para una empresa farmac¨¦utica colombiana y estaban en Barcelona para vender asparaginasa. Con labia comercial y folletos satinados, los representantes explicaban que pod¨ªan proporcionar asparaginasa nativa, modificada o Erwinia, y dec¨ªan que sus productos se distribu¨ªan, entre otros pa¨ªses, en Argentina, Brasil, Colombia, M¨¦xico y Per¨², pero que esperaban expandirse.

Dada la turbulenta historia de este medicamento, cabr¨ªa esperar que los representantes estuvieran deseosos de aportar pruebas de que sus productos eran seguros y eficaces. La empresa hab¨ªa entregado a los organizadores de la conferencia documentos que demostraban que sus medicamentos hab¨ªan sido autorizados para su importaci¨®n a Colombia y que sus preparados de asparaginasa se hab¨ªan fabricado en India y China. Sin embargo, cuando se examinaba m¨¢s en detalle, la documentaci¨®n revelaba que uno de los productos lo produc¨ªa nada menos que Beijing SL Pharmaceutical, la misma empresa fabricante del Leuginase utilizado en Brasil.

TBIJ pidi¨® a la compa?¨ªa colombiana que facilitase pruebas de que su producto era seguro y eficaz. La respuesta fue una carta amenazando con emprender acciones legales si public¨¢bamos este reportaje.

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