Una inmunoterapia mejora el pron¨®stico de beb¨¦s con una leucemia muy agresiva

El c¨¢ncer en los ni?os es una enfermedad considerada rara, muy poco frecuente: apenas 155 casos nuevos al a?o por cada mill¨®n de ni?os menores de 14 a?os. La ciencia logra curar a la mayor¨ªa de casos, pero algunos tumores tienen pocas salidas. La leucemia linfobl¨¢stica aguda, por ejemplo, es el c¨¢ncer pedi¨¢trico m¨¢s frecuente y, si bien el 85% de los pacientes supera la enfermedad, hay subgrupos donde la cosa se complica: sobre todo, en los beb¨¦s...

El c¨¢ncer en los ni?os es una enfermedad considerada rara, muy poco frecuente: apenas 155 casos nuevos al a?o por cada mill¨®n de ni?os menores de 14 a?os. La ciencia logra curar a la mayor¨ªa de casos, pero algunos tumores tienen pocas salidas. La leucemia linfobl¨¢stica aguda, por ejemplo, es el c¨¢ncer pedi¨¢trico m¨¢s frecuente y, si bien el 85% de los pacientes supera la enfermedad, hay subgrupos donde la cosa se complica: sobre todo, en los beb¨¦s m¨¢s peque?os y con alteraciones gen¨¦ticas de mal pron¨®stico. Un nuevo estudio cient¨ªfico, publicado este mi¨¦rcoles en la revista New England Journal of Medicine (NEJM), se fija en esos tumores m¨¢s sombr¨ªos y arroja resultados esperanzadores para mejorar la supervivencia de beb¨¦s que sufren una leucemia linfobl¨¢stica aguda con reordenaci¨®n del gen KMT2A, un subtipo de c¨¢ncer de la sangre muy agresivo: al a?adir una inmunoterapia al tratamiento habitual de quimioterapia, la supervivencia global a los dos a?os pas¨® del 66% al 93%.

Es un primer paso. Una se?al que alumbra el camino a seguir, pero hay que ser ¡°cautos¡±, tercia Susana Rives, jefa de la Unidad de Leucemias y Linfomas del SJD Pediatric Cancer Center Barcelona. ¡°Son resultados prometedores comparado con lo que hab¨ªa, pero hay que confirmarlo con m¨¢s tiempo de seguimiento¡±, opina la hemat¨®loga, que no ha participado en el estudio. Los datos publicados corresponden a un ensayo cl¨ªnico en fase II con una treintena de pacientes, todos beb¨¦s menores de 12 meses, y con un seguimiento de un par de a?os. Habr¨¢ que consolidar los hallazgos, pero estos primeros resultados son tan alentadores, que los autores esperan poder incorporar ya esta nueva estrategia terap¨¦utica como tratamiento de primera l¨ªnea en este grupo de pacientes.

En n¨²meros absolutos, los beb¨¦s con este subtipo de leucemia linfobl¨¢stica aguda (LLA) son pocos, menos de una decena al a?o en Espa?a, calcula Rives. Si los tumores en ni?os ya son infrecuentes, en los beb¨¦s menores de un a?o, todav¨ªa m¨¢s. Es un tumor ¡°raro entre los raros¡±, conviene Pablo Velasco, pediatra del servicio de Oncolog¨ªa y Hematolog¨ªa Pedi¨¢trica de Vall d¡¯Hebron. La alteraci¨®n gen¨¦tica, no obstante, s¨ª es m¨¢s frecuente en los beb¨¦s con LLA que en ni?os m¨¢s mayores: ¡°El 80% de los ni?os menores de un a?o con LLA tienen este reordenamiento gen¨¦tico [del gen KMT2A], una caracter¨ªstica que va en paralelo al mal pron¨®stico. No hemos encontrado terapias m¨¢s efectivas¡±, lamenta el pediatra, que tampoco ha participado en esta investigaci¨®n, pero celebra sus ¡°resultados espectaculares¡±.

Para tratar la LLA con reordenaci¨®n de KMT2A en beb¨¦s menores de un a?o, el protocolo terap¨¦utico pasa hasta ahora por una quimioterapia intensiva durante dos a?os y, en algunos casos, un trasplante de m¨¦dula despu¨¦s. Pero los resultados globales no son muy halag¨¹e?os. La supervivencia libre de complicaciones a los tres a?os es inferior al 40%, resaltan los autores en el art¨ªculo. ¡°Es una enfermedad muy agresiva, m¨¢s resistente a la quimioterapia est¨¢ndar. La quimioterapia intensiva funciona muy bien para la mitad de los beb¨¦s. Pero en la otra mitad, la enfermedad regresa dentro de los dos a?os, o los ni?os mueren a causa de ella o, a veces, por los efectos secundarios de la terapia. El 90% de las reca¨ªdas ocurren durante el curso de los dos a?os de terapia¡±, explica a EL PA?S por correo electr¨®nico Inge van der Sluis, onc¨®loga pedi¨¢trica y farmac¨®loga cl¨ªnica del Centro Princesa M¨¢xima de Oncolog¨ªa Pedi¨¢trica de Utrecht (Pa¨ªses Bajos) y primera autora del estudio.

Si bien el abordaje de la LLA en adultos y ni?os m¨¢s mayores ha mejorado en las ¨²ltimas d¨¦cadas, el grupo de los beb¨¦s se ha quedado m¨¢s rezagado en la b¨²squeda de terapias con resultados m¨¢s positivos. La naturaleza altamente agresiva de la LLA con reordenamiento de KMT2A hace que las reca¨ªdas sean muy frecuentes ¡ªdos tercios de las recidivas ocurren, de hecho, en el primer a?o tras el diagn¨®stico, incluso estando en pleno tratamiento¡ª, y el pron¨®stico empeora. Hasta ahora, ¡°la supervivencia despu¨¦s de la reca¨ªda fue solo del 20%¡±, explica van der Sluis.

Con este oscuro panorama sobre la mesa, los autores del estudio optaron por una nueva estrategia terap¨¦utica: la inmunoterapia, que son f¨¢rmacos que activan al sistema inmune del propio organismo para que liquide las c¨¦lulas malignas. ¡°Elegimos la inmunoterapia porque la intensificaci¨®n de la quimioterapia no funcion¨® e intensificarla m¨¢s es imposible debido a la toxicidad. Necesit¨¢bamos una nueva modalidad de tratamiento. Elegimos la inmunoterapia con el f¨¢rmaco blinatumomab porque ya se ha estudiado en adultos y ni?os mayores con LLA y todav¨ªa no estaba claro si este tratamiento era bien tolerado y efectivo en los beb¨¦s¡±, justifica la m¨¦dica holandesa. El ensayo servir¨ªa para aclararlo.

Viven m¨¢s y mejor

Blinatumomab es un anticuerpo biespec¨ªfico que funciona como ¡°un ladr¨®n de un enchufe¡±, ejemplifica Rives: por un lado, se une a la c¨¦lula tumoral y, por el otro, se engancha a los linfocitos T, que son los encargados de destruir las c¨¦lulas malignas; y luego, los presenta, para que el linfocito reconozca, ataque y destruya esas c¨¦lulas leuc¨¦micas. Los investigadores, que a?adieron la inmunoterapia al tratamiento habitual, siguieron a los pacientes durante dos a?os y compararon su evoluci¨®n con datos de estudios anteriores que solo hab¨ªan tratado a los ni?os con quimioterapia. ¡°Descubrimos que agregar blinatumomab a la quimioterapia est¨¢ndar conduce a una mejora significativa en la supervivencia de los beb¨¦s con leucemia linfobl¨¢stica aguda con reordenamiento KMT2A: su probabilidad de supervivencia aument¨® del 66% al 93%. Y la posibilidad de que su c¨¢ncer regresara o de que muriera a causa de su enfermedad se redujo mucho, del 51% al 18%¡±, sintetiza van der Sluis. Viven m¨¢s y con mejor calidad de vida.

Los efectos nocivos a corto plazo de este nuevo abordaje terap¨¦utico tambi¨¦n han sido ¡°manejables¡±, seg¨²n los expertos consultados. De hecho, hubo menos da?os colaterales que con la quimioterapia sola, apunta van der Sluis: ¡°Los posibles efectos secundarios incluyeron fiebre, anemia o una infecci¨®n, pero se manejaron bien¡±.

Rives celebra las dos grandes ventajas que, a su juicio, arroja este estudio: ¡°Mejora los resultados y previene reca¨ªdas precoces. Y la toxicidad que han presentado estos ni?os es menor que con los bloques de quimioterapia intensiva, que es lo que reciben ahora. A corto plazo, no es t¨®xico. Veremos a ver qu¨¦ pasa a largo plazo¡±, apunta.

El seguimiento de los pacientes fue m¨¢s corto de lo habitual, unos 26 meses. Pero la investigadora holandesa se justifica: ¡°El seguimiento fue relativamente corto, pero cubre el per¨ªodo en el que esperar¨ªa la mayor¨ªa de las recurrencias¡±. En ese espacio de tiempo de dos a?os es cuando suelen sucederse las reca¨ªdas y, si en ese per¨ªodo cr¨ªtico, los resultados mejoran, ¡°ese plazo ya tiene valor¡±, concuerda Rives. La propia van der Sluis matiza, no obstante, que no se pueden ¡°excluir futuras reca¨ªdas y se espera un seguimiento m¨¢s prolongado¡±.

Har¨¢ falta tiempo ¡ªy m¨¢s estudios¡ª para consolidar los datos, coinciden todas las voces consultadas. De hecho, en las limitaciones del propio estudio ya reflejan el poco tiempo de seguimiento y que no es un estudio randomizado (con un brazo de control que no recibiese la inmunoterapia para afinar el impacto real). Pero los autores esperan que estos resultados cambien ya el est¨¢ndar de tratamiento para un c¨¢ncer con un pron¨®stico tan desfavorable. ¡°Como resultado de nuestro estudio, todos los beb¨¦s con LLA con reordenamiento KMT2A recibir¨¢n inmunoterapia como parte del tratamiento est¨¢ndar. Aunque cabe se?alar que blinatumomab no est¨¢ registrado como tratamiento de primera l¨ªnea en beb¨¦s. Como consecuencia, actualmente los pacientes solo pueden recibir tratamiento dentro de los protocolos del estudio para tener acceso a blinatumomab. La gran mayor¨ªa de los pacientes pedi¨¢tricos con c¨¢ncer son tratados en protocolos de estudio¡±, explica van der Sluis. Y avanza que ya han planificado un estudio m¨¢s grande, con 160 pacientes de 27 pa¨ªses (incluido Espa?a), para implementar sus hallazgos.

M¨¢s seguimiento

Los expertos admiten que es un estudio con pocos pacientes y seguidos durante poco tiempo, pero justifican que, al ser una dolencia tan infrecuente, es m¨¢s dif¨ªcil ampliar el n¨²mero de participantes. Velasco asegura que, en cualquier caso, este estudio publicado en NEJM ya es una ¡°buena noticia¡± y abre un ¡°futuro interesante¡±. Los ensayos venideros, eso s¨ª, ayudar¨¢n a responder a preguntas que ahora quedan en el aire. ¡°Sabemos que las reca¨ªdas ocurren, sobre todo, al principio. Pero, ?la inmunoterapia va a cambiar el perfil de reca¨ªdas? No lo sabemos. Tendremos que hacer un seguimiento¡±, plantea.

Se desconoce, por ahora, qu¨¦ ocurre con estos beb¨¦s m¨¢s all¨¢ de los dos a?os, si la enfermedad vuelve o aparecen efectos secundarios no descritos. Pero los resultados son ¡°alentadores¡±, insiste Pablo Men¨¦ndez, investigador principal del grupo de Biolog¨ªa de C¨¦lulas Madre, Leucemia del Desarrollo e Inmunoterapia del Instituto de Investigaci¨®n contra la Leucemia Josep Carreras. ¡°La investigaci¨®n de muchos a?os empieza a dar resultados en c¨¢ncer infantil. Hay que tener cautela y seguirlos durante a?os, pero esto no son ratones: son pacientes, y con un f¨¢rmaco aprobado y comercializado¡±, celebra.

El investigador, que no ha participado en este estudio, recuerda que el blinatumomab es un medicamento aprobado por las agencias reguladoras para adultos y ni?os con leucemia linfobl¨¢stica aguda, aunque en Espa?a se da ¡°de forma atomizada¡± porque no est¨¢ financiado. Su precio ronda los 100.000 euros por paciente, asegura Men¨¦ndez, y cuando se administra, coincide Velasco, se hace a cargo y discreci¨®n de cada hospital. ¡°Tiene un coste elevado y veremos a ver c¨®mo se administra en fases tempranas a estos nuevos pacientes, pero no deber¨ªa haber problema para costearlo porque, en n¨²mero, son pocos¡±, apunta Men¨¦ndez.

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