Dos de los primeros pacientes tratados con CAR-T llevan m¨¢s de 10 a?os curados de sus leucemias

En 1996, con 49 a?os, mujer y cuatro hijos, Doug Olson recibi¨® una mala noticia. Su m¨¦dico en el Hospital de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos), David Porter, le dijo que ten¨ªa leucemia linf¨¢tica cr¨®nica, un tipo de c¨¢ncer de la sangre. La enfermedad progresa lentamente, por lo que al principio solo fue necesario vigilarla, pero seis a?os despu¨¦s del diagn¨®stico tuvo que recibir quimioterapia para detener su avance. Eso le permiti¨® vivir bien durante cinco a?os m¨¢s, pero la siguiente ronda de quimioterapia no fue tan efectiva y solo le dio tres a?os m¨¢s. En 2009, 13 a?os despu¨¦s del primer diagn¨®stico, las c¨¦lulas tumorales volvieron a ser una amenaza existencial y tuvo que plantearse m¨¢s opciones. Una de ellas era el trasplante de m¨¦dula ¨®sea, pero no encontraban un donante adecuado y Porter le ofreci¨® una alternativa: pod¨ªa incorporarse a un ensayo cl¨ªnico a punto de comenzar. Olson, m¨¦dico de profesi¨®n, ley¨® el protocolo del experimento y pens¨® que podr¨ªa funcionar.

El tratamiento experimental era un nuevo tipo de inmunoterapia contra el c¨¢ncer. El principio de estas terapias consiste en combatir la habilidad del c¨¢ncer para evitar que las c¨¦lulas de nuestro sistema inmune las identifiquen como una amenaza y las destruyan. La t¨¦cnica, conocida como CAR-T (c¨¦lulas T con receptores quim¨¦ricos para ant¨ªgenos), consiste en extraer sangre de los pacientes, seleccionar los linfocitos T, un tipo de gl¨®bulos blancos que defienden al organismo ante todo tipo de ataques, y redise?arlos en un laboratorio mediante ingenier¨ªa gen¨¦tica para que reconozcan a las c¨¦lulas tumorales y las aniquilen. Al principio, Olson no sinti¨® nada, pero dos semanas despu¨¦s empez¨® a encontrarse mal, con s¨ªntomas de una gripe intensa. Aquello era la se?al de que la cura hab¨ªa comenzado. Ahora, m¨¢s de una d¨¦cada despu¨¦s, la leucemia que desapareci¨® entonces sigue en remisi¨®n.

Los onc¨®logos son muy reticentes a hablar de cura cuando se trata de c¨¢ncer. Sin embargo, en una rueda de prensa para presentar los datos de 10 a?os de seguimiento a dos pacientes tratados de leucemia con CAR-T ¨Duno de ellos Olson¨D, Carl June, el inmun¨®logo de la Universidad de Pensilvania responsable de aquel ensayo hist¨®rico, la utiliz¨® varias veces. ¡°Bas¨¢ndonos en estos resultados, podemos decir que las CAR-T pueden curar a pacientes; 10 a?os despu¨¦s no se han podido encontrar c¨¦lulas de leucemia en su sangre¡±, ha se?alado. Joseph Melenhorst, investigador de la Universidad de Pensilvania y otro de los autores de este estudio de seguimiento que se publica en la revista Nature este mi¨¦rcoles, ha explicado que 10 a?os despu¨¦s de inyect¨¢rselos a los pacientes, los linfocitos modificados se han seguido reproduciendo y mantienen su capacidad para matar c¨¦lulas cancerosas.

La terapia con CAR-T es una de las m¨¢s prometedoras de los ¨²ltimos a?os para tumores l¨ªquidos y ha logrado prolongar la vida de muchos pacientes que no ten¨ªan alternativas. El Hospital Cl¨ªnic de Barcelona present¨® en diciembre el resultado de esta terapia en 30 pacientes con mieloma m¨²ltiple. De ellos, 18 mostraron una remisi¨®n completa de la enfermedad. Carlos Fern¨¢ndez de Larrea, uno de los responsables de aquel ensayo, aclaraba entonces que una remisi¨®n completa no significa curaci¨®n y sobre los resultados publicados este mi¨¦rcoles matiza que una duraci¨®n de los resultados de 10 a?os ¡°es algo excepcional¡±. No obstante, se?ala el inter¨¦s de este trabajo por seguir durante una d¨¦cada lo que ha sucedido con esas c¨¦lulas y ¡°aprender para que esto se pueda lograr en m¨¢s pacientes¡±.

En las dos personas estudiadas desde 2010, las c¨¦lulas modificadas gen¨¦ticamente se siguieron reproduciendo y mantuvieron la capacidad de controlar la leucemia. En la mayor parte de los casos, las CAR-T pierden presencia en la sangre con el tiempo o los tumores experimentan mutaciones que les permiten escapar tambi¨¦n de estas c¨¦lulas quim¨¦ricas. En los casos presentados en Nature se observ¨® un fen¨®meno que sorprendi¨® a los investigadores. A la labor de los linfocitos CD8, unos asesinos cruciales al inicio del tratamiento para destruir las c¨¦lulas tumorales, se uni¨® despu¨¦s la labor de otros linfocitos, los CD4, que tienen una funci¨®n m¨¢s de control, y que pudieron ser ¨²tiles para controlar la expansi¨®n de la enfermedad. ¡°Esto ha pasado de una forma aleatoria, pero ojal¨¢ pudi¨¦semos dise?ar alguna estrategia molecular para que todos los CAR-T fuesen as¨ª¡±, apunta Fern¨¢ndez de Larrea.

Las terapias con CAR-T son por ahora una opci¨®n para pacientes que se han quedado sin ellas. En tumores como las leucemias o los linfomas, la quimioterapia o algunas inmunoterapias de primera l¨ªnea ofrecen un tiempo valioso, como le sucedi¨® a Doug Olson. Sobre la nueva terapia, Porter cuenta que ¡°funciona muy bien en los pacientes en los que funciona, pero la mayor decepci¨®n es que no funciona para todo el mundo¡±. ¡°Este estudio nos est¨¢ empezando a ense?ar c¨®mo y por qu¨¦ funciona y nos puede ayudar a hacerlo funcionar en m¨¢s gente¡±, a?ade. En cualquier caso, recordando las expectativas con las que empez¨® aquel primer ensayo en 2010, la realidad las ha superado ampliamente. ¡°En aquel momento no cre¨ªa que iba a ser una terapia curativa, pensaba que las c¨¦lulas podr¨ªan aguantar un mes o dos, as¨ª que verlas ah¨ª 10 a?os despu¨¦s es una sorpresa realmente agradable¡±, afirma. ¡°Con esta terapia ha pasado lo contrario que con la mayor¨ªa, acab¨® funcionando mejor en los humanos que en los ratones que se utilizaron para las pruebas previas¡±, concluye.

Como el resto de los tratamientos contra el c¨¢ncer, los CAR-T tienen efectos secundarios que es necesario controlar. Los s¨ªntomas que experiment¨® Olson, parecidos a los de una gripe, est¨¢n relacionados con la liberaci¨®n de citoquinas que produce la activaci¨®n del sistema inmune. Cuando ese proceso se descontrola, como sucede en algunos enfermos de covid, la respuesta inmune puede convertirse en una amenaza para el paciente. Para controlar esta reacci¨®n se emplean f¨¢rmacos como el tocilizumab, un anticuerpo monoclonal que tambi¨¦n evita complicaciones en las infecciones graves de coronavirus. Los efectos neurol¨®gicos tambi¨¦n suponen un riesgo y por eso estas terapias se deben aplicar en hospitales especializados. Y por ¨²ltimo, como ha apuntado Carl June, existe un seguimiento a quienes reciben CAR-T que se prolongar¨¢ durante 15 a?os para asegurarse de que la edici¨®n gen¨¦tica aplicada a los linfocitos no tiene efectos indeseados en los pacientes.

El margen de mejora y las promesas de esta nueva inmunoterapia son amplios, pero la historia de los dos pacientes que se ha presentado en Nature transmite esperanza. A¨²n hay retos como la reducci¨®n del coste de estos tratamientos, que puede rondar los 300.000 euros por paciente en los aprobados comercialmente. Las alternativas p¨²blicas, como la desarrollada por el Hospital Cl¨ªnic de Barcelona, no llegan a los 90.000 euros, una cantidad que tampoco es desde?able. Los expertos conf¨ªan en que, como ha sucedido con muchos otros f¨¢rmacos, la industrializaci¨®n del proceso reduzca su precio.

Por ¨²ltimo, tambi¨¦n se intenta ya avanzar m¨¢s all¨¢ de los tumores l¨ªquidos. Las caracter¨ªsticas de tipos de c¨¢ncer como el de colon o el de pulm¨®n, en los que las c¨¦lulas cancerosas est¨¢n integradas con las sanas, hacen m¨¢s dif¨ªcil dise?ar un ataque dirigido como el que realizan los CAR-T. Sin embargo, la historia de la lucha contra el c¨¢ncer, en la que los primeros tratamientos tambi¨¦n comenzaron con los tumores de la sangre y despu¨¦s llegaron a los s¨®lidos, es una invitaci¨®n al optimismo.

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