Vinod Balachandran, onc¨®logo: ¡°Una mayor velocidad es importante para tratar el c¨¢ncer, y la tecnolog¨ªa de ARN puede hacer eso posible¡±

Antes de la llegada de las vacunas contra el coronavirus, la tecnolog¨ªa que controlaba el ARN mensajero ya se estaba empleando contra el c¨¢ncer. El ARN se sintetiza en el n¨²cleo de las c¨¦lulas, lee las instrucciones escritas en el ADN y lleva el mensaje a las f¨¢bricas del organismo para que produzcan todo tipo de sustancias esenciales para la vida. Esa mol¨¦cula imprescindible se utiliza ahora para crear medicamentos que indican a la c¨¦lula qu¨¦ prote¨ªna producir, para proteger al cuerpo contra un virus o eliminar un tumor.

Vinod P. Balachandran (Siracusa, EE UU, 44 a?os), onc¨®logo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) de Nueva York, es uno de los investigadores que lleva casi una d¨¦cada trabajando para convertir las vacunas de mRNA (ARN mensajero) en un tratamiento ¨²til para el c¨¢ncer. En una entrevista por videollamada, habla de los resultados, presentados recientemente, de un ensayo con 16 pacientes con c¨¢ncer de p¨¢ncreas a los que, adem¨¢s de quimioterapia y un anticuerpo monoclonal, se dio una vacuna personalizada contra el tumor espec¨ªfico de cada paciente.

En 8 de los pacientes, la vacuna provoc¨® una respuesta de los linfocitos T contra el c¨¢ncer y, despu¨¦s de tres a?os, seis de ellos se mantuvieron libres del tumor. De los ocho pacientes restantes en los que no hubo respuesta inmune, el c¨¢ncer regres¨® en siete de ellos. Ya hay en marcha una segunda fase de ensayos en los que se probar¨¢ esta vacuna personalizada en unos 260 pacientes.

Pregunta. ?Por qu¨¦ eligi¨® el c¨¢ncer de p¨¢ncreas como uno de sus objetivos?

Respuesta. El c¨¢ncer de p¨¢ncreas se va a convertir en la segunda causa de muerte por c¨¢ncer en EE UU en 2025, dentro de solo un a?o. Hay m¨¢s muertes por c¨¢ncer de p¨¢ncreas que por c¨¢ncer de mama, de colon, de pr¨®stata o de ovario y solo le supera el c¨¢ncer de pulm¨®n. Y tambi¨¦n es la principal causa de muerte por c¨¢ncer en el mundo.

Esto sucede en parte porque el tratamiento que utilizamos contra el c¨¢ncer de p¨¢ncreas sigue siendo cirug¨ªa, quimioterapia y radiaci¨®n. Estos tratamientos fueron desarrollados hace muchos a?os y no son muy efectivos. Necesitamos nuevos tratamientos urgentemente. Yo estaba muy motivado para contribuir a hacer alg¨²n progreso en esta enfermedad letal, ayudando a los pacientes a superarla.

P. Una parte de la idea para su enfoque terap¨¦utico viene del estudio de ese 10% de pacientes a los que diagnostican c¨¢ncer y est¨¢n vivos cinco a?os despu¨¦s. ?Qu¨¦ tienen de diferente?

R. Es una idea que tuvimos en 2015. Nos preguntamos justo eso. Sabemos que hay unos raros supervivientes del c¨¢ncer de p¨¢ncreas, alrededor del 12% de los pacientes, que reciben el mismo tratamiento que otros pacientes, pero, extraordinariamente, sobreviven a largo plazo. Pensamos que estudiando en profundidad a estos pacientes y comprendiendo qu¨¦ podr¨ªa ser diferente en ellos, podr¨ªamos desarrollar terapias para convertir a otros pacientes en largos supervivientes.

En 2017, publicamos un art¨ªculo en Nature en el que mostramos que una de las diferencias llamativas era que sus tumores ten¨ªan, aproximadamente, una densidad doce veces superior de c¨¦lulas T CD8, unas c¨¦lulas muy especializadas que protegen al cuerpo de las infecciones y el c¨¢ncer. Eso sugiere que estos pacientes pueden tener un reconocimiento inmune espont¨¢neo de su c¨¢ncer. Y adem¨¢s, pudimos identificar las c¨¦lulas T id¨¦nticas que se encontraban en los tumores, persistiendo de forma espont¨¢nea en su sangre m¨¢s de una d¨¦cada despu¨¦s, algo que apoya la idea de que quiz¨¢ estos pacientes fuesen capaces de montar respuestas inmunes espont¨¢neas contra su c¨¢ncer. Esto nos llev¨® a plantearnos si podr¨ªamos comprender qu¨¦ es lo que los linfocitos T est¨¢n identificando como extra?o. Identificando lo que est¨¢n viendo, podr¨ªamos desarrollar una estrategia para ense?ar a otras c¨¦lulas del sistema inmune de los pacientes a reconocer sus tumores de un modo parecido a lo que suced¨ªa con los supervivientes a largo plazo.

Vimos que las c¨¦lulas T de los pacientes estaban reconociendo las mutaciones concretas de ese paciente. Esto quer¨ªa decir que para ense?ar al sistema inmune de otros pacientes a reconocer sus c¨¢nceres para crear una vacuna, esta ten¨ªa que ser hecha individualmente para cada paciente. Y en aquel momento, pensamos que la mejor tecnolog¨ªa para hacer esto era el ARN, as¨ª que nos pusimos en contacto con colegas en Genentech y Biontech con una propuesta para utilizar la tecnolog¨ªa de sus vacunas de ARN para el c¨¢ncer y que probar¨ªamos la tecnolog¨ªa con el c¨¢ncer de p¨¢ncreas.

P. ?Por qu¨¦ la mitad de los pacientes no responde a este tratamiento?

R. La primera respuesta es que no estamos seguros. Sin embargo, una de las posibles explicaciones es la formulaci¨®n de la vacuna que utilizamos en este ensayo cl¨ªnico, que es intravenosa para que llegue al m¨¢ximo a los n¨®dulos linf¨¢ticos en todo el cuerpo. Este tipo de vacunas intravenosas, en contraste con las vacunas intramusculares, van al bazo y eso produce una respuesta inmune fuerte en el paciente. En el c¨¢ncer de p¨¢ncreas, hay varias cirug¨ªas que incluimos dentro del tratamiento habitual y una de ellas es la extirpaci¨®n del bazo. Entre los que no respondieron a nuestro tratamiento, hab¨ªa un n¨²mero ligeramente superior a los que hab¨ªan quitado el bazo antes de la vacunaci¨®n. La cifra, no obstante, no era significativa estad¨ªsticamente, as¨ª que no podemos decir con seguridad que ese sea el motivo, pero nos parece que al menos esa puede ser una de las razones que influyan en que en algunos pacientes no funcione la vacuna.

P. ?El coste y el tiempo para desarrollar la vacuna personal puede ser un problema para que se convierta en un tratamiento que llegue a muchos pacientes?

R. Una mayor velocidad es importante para tratar el c¨¢ncer y la tecnolog¨ªa de ARN puede hacer esto posible. Ahora estamos muy centrados en intentar entender c¨®mo emplear¨ªamos esta nueva tecnolog¨ªa de vacunas y otras para ense?ar al sistema inmune de los pacientes a reconocer sus propios tumores. Queremos entender si ser¨ªa una medicina efectiva.

P. ?Qu¨¦ expectativas tienen para la siguiente fase?

R. Tenemos que hacer un seguimiento del ensayo de fase uno, y hay un ensayo aleatorizado de fase dos abierto en Sloan Kettering y globalmente que est¨¢ dise?ado para poner a prueba la eficacia de la vacuna.

P. Empezaron a trabajar con esta tecnolog¨ªa en c¨¢ncer de p¨¢ncreas en 2017. Desde entonces, la tecnolog¨ªa de mRNA se emple¨® en todo el mundo y en millones de personas en la vacuna de la COVID. ?Esto ha servido para aprender algo que se pueda utilizar en las vacunas del c¨¢ncer?

R. Hay diferencias en las tecnolog¨ªas espec¨ªficas de ARN y en los tipos de administraci¨®n empleado en las vacunas de la COVID y en las que utilizamos en las vacunas de c¨¢ncer. Dicho esto, el p¨²blico se familiariz¨® con el concepto de usar una vacuna de ARN y con la percepci¨®n de seguridad, y eso favorece la idea de emplear estas tecnolog¨ªas novedosas contra otras enfermedades que suponen un desaf¨ªo, como el c¨¢ncer.

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