El futuro de la tecnolog¨ªa de ARN mensajero, la revoluci¨®n cient¨ªfica que ha ganado el Nobel

Hay una mol¨¦cula fr¨¢gil e inestable que es esencial para la existencia humana: se trata del ARN, encargado de recoger las instrucciones de la vida guardadas en el ADN y convertirlas en las prote¨ªnas que nos permiten respirar, comer, correr o leer. Es una mol¨¦cula ef¨ªmera porque se desintegra pronto, pero sirve para casi todo. Incluso para curar enfermos: las vacunas contra la covid basadas en la tecnolog¨ªa de ARN mensajero ¡ªson las propias c¨¦lulas del cuerpo las que producen mol¨¦culas con capacidad terap¨¦utica¡ª han salvado miles de vidas y sus art¨ªfices, los investigadores Katalin Karik¨® y Drew Weissman, acaban de llevarse el Nobel de Medicina por el desarrollo de esta t¨¦cnica. Su potencial, de hecho, va m¨¢s all¨¢ de la covid y la comunidad cient¨ªfica ya explora sus posibilidades en otras enfermedades, como el c¨¢ncer, la gripe, el VIH o dolencias autoinmunes.

La tecnolog¨ªa de ARN mensajero consiste en dise?ar una especie de ARN a demanda en el laboratorio ¡ªcon instrucciones para fabricar una prote¨ªna o un trozo de virus, por ejemplo¡ª, de modo que, al introducirlo en la c¨¦lula, esa mol¨¦cula sint¨¦tica sea le¨ªda por la maquinaria celular y empiece a producir la prote¨ªna deseada. En el caso de la covid, la operativa de estas vacunas de ARN mensajero consist¨ªa en transportar dentro de la c¨¦lula las instrucciones de ARN externo para que las c¨¦lulas fabricasen la prote¨ªna de la esp¨ªcula del virus y esta fuese localizada por el sistema inmune.

No ha sido un camino f¨¢cil llegar a convertir la t¨¦cnica en una terapia efectiva ¡ªKarik¨® cont¨® que sus primeras investigaciones fueron rechazadas hasta, incluso, perder el puesto en la universidad¡ª, pero el ¨¦xito de la vacunaci¨®n masiva contra la covid con esta plataforma ha dado un espaldarazo a la t¨¦cnica. ¡°La impresionante flexibilidad y velocidad con la que se pueden desarrollar vacunas de ARN mensajero allanan el camino para utilizar la nueva plataforma tambi¨¦n para vacunas contra otras enfermedades infecciosas. En el futuro, la tecnolog¨ªa tambi¨¦n podr¨¢ utilizarse para administrar prote¨ªnas terap¨¦uticas y tratar algunos tipos de c¨¢ncer¡±, celebraba ayer el jurado de los Nobel.

La comunidad cient¨ªfica ya est¨¢ en ello. Hace poco menos de un a?o, una investigaci¨®n en ratones demostraba el potencial de una vacuna universal contra la gripe dise?ada con la tecnolog¨ªa de ARN mensajero: los ensayos en roedores y hurones probaron que la terapia proteg¨ªa contra todos los subtipos conocidos del virus de la influenza, una veintena. Los autores concluyeron que, como sucede con la vacuna contra la covid, este preparado no proteg¨ªa de la infecci¨®n, pero s¨ª de la fase m¨¢s grave de la enfermedad.

Karik¨® tambi¨¦n se?al¨®, en una entrevista a este diario, que Moderna ¡ªuna de las farmac¨¦uticas que dise?¨® una vacuna contra la covid¡ª tambi¨¦n est¨¢ desarrollando una vacuna contra el virus respiratorio sincitial, que causa la mayor¨ªa de las bronquiolitis en los ni?os m¨¢s peque?os cada invierno. ¡°Esta empresa tiene adem¨¢s dos ensayos en marcha de una vacuna contra el VIH y tambi¨¦n contra el virus de Epstein-Barr, que podr¨ªa ser la causa de la esclerosis m¨²ltiple. Hay adem¨¢s una nueva vacuna experimental contra el nipah [un virus emergente en Asia que tiene una mortalidad de entre el 40% y el 75%]. Es interesante que tanto Moderna como BioNTech [otra de las compa?¨ªas que desarroll¨® una vacuna contra la covid] han anunciado que est¨¢n desarrollando vacunas de ARN contra el herpes z¨®ster. Ya existe una, pero cuesta unos 800 euros. La ventaja de las vacunas de ARN mensajero es que son baratas y se pueden desarrollar muy r¨¢pido¡±, valoraba.

A prop¨®sito del uso de la tecnolog¨ªa del ARN mensajero en el VIH, el propio Weissman se mostraba, en una entrevista a EL PA?S, optimista con el potencial de esta t¨¦cnica en una infecci¨®n sin cura y con decenas de intentos frustrados en busca de una vacuna: ¡°Hemos trabajado en vacunas para el VIH durante muchos a?os y ahora tenemos algunos ensayos cl¨ªnicos con las vacunas de ARN y creemos que en los pr¨®ximos seis o siete a?os tendremos una vacuna efectiva para el VIH¡±.

Sin diana concreta en VIH

Juli¨¤ Blanco, investigador de IrsiCaixa, coincide en que ¡°la tecnolog¨ªa de ARN tiene un sitio en el desarrollo de vacunas contra el VIH¡±, pero es prudente: ¡°El paso limitante es identificar cu¨¢l es el ant¨ªgeno que tenemos que poner en la vacuna. El ARN para la vacuna producir¨¢ una prote¨ªna del VIH en nuestro organismo que tiene que generar anticuerpos neutralizantes y eso en el VIH eso es muy dif¨ªcil. No sabemos qu¨¦ prote¨ªna queremos. Y es muy dif¨ªcil que el ARN nos vaya a salvar si no tenemos claro el dise?o del ant¨ªgeno¡±. El cient¨ªfico incide, adem¨¢s, en que, en el caso del VIH, la implementaci¨®n de una vacuna de estas caracter¨ªsticas es compleja: ¡°El VIH es un problema enorme en ?frica y si tenemos que incidir en alg¨²n sitio es en el ?frica Subsahariana. Y en ese punto, la tecnolog¨ªa de ARN, que es susceptible a las temperaturas [como se trata de una mol¨¦cula muy inestable, las vacunas hay que mantenerlas a temperaturas muy bajas (las de la covid, a -80 grados)], quiz¨¢s no sea la mejor porque necesita una infraestructura y una log¨ªstica dif¨ªcil de trasladar a ?frica¡±.

Blanco a?ade, no obstante, que en lo que s¨ª puede ayudar la tecnolog¨ªa de ARN mensajero es a ¡°generar vacunas muy r¨¢pidamente¡±. Se vio en la pandemia: mientras que una vacuna convencional puede tardar unos 10 a?os en desarrollarse, Moderna tard¨® 42 d¨ªas en tener un ARN mensajero candidato a vacuna despu¨¦s de que China publicase la secuencia gen¨¦tica completa del SARS-CoV-2. ¡°Esta tecnolog¨ªa ha demostrado el valor que tiene: la rapidez para generar nuevas vacunas. Construir ARN es m¨¢s sencillo que una prote¨ªna, que es lo que hac¨ªamos antes. En las vacunas de ARN, construyes el ARN y lo inyectas, y las prote¨ªnas las hacen nuestras propias c¨¦lulas¡±, explica.

M¨¢s all¨¢ de los virus, tambi¨¦n hay investigaciones con ARN mensajero para desarrollar vacunas contra la malaria, la borreliosis, que se transmite con la mordedura de una garrapata, y contra la encefalitis transmitida por garrapatas.

Otro campo donde la tecnolog¨ªa de ARN mensajero apunta a ocupar un lugar destacado en la historia es en el c¨¢ncer. De hecho, ya se estaba estudiando ah¨ª antes de que explosionara la pandemia. El m¨¦dico e inmun¨®logo Ugur Sahin, fundador de BioNTech ¡ªla compa?¨ªa que desarroll¨®, junto a Pfizer, otra de las vacunas contra la covid¡ª, ya estaba probando en humanos esta tecnolog¨ªa para tratar el c¨¢ncer con la intenci¨®n de desarrollar una vacuna espec¨ªfica para cada paciente. La idea era leer el ADN del tumor, identificar prote¨ªnas de la superficie (los ant¨ªgenos) y escribir un ARN mensajero con las instrucciones para fabricar esas prote¨ªnas, de forma que, al entrar en la c¨¦lula, la propia maquinaria celular crease esos ant¨ªgenos del tumor y las defensas del organismo se activasen ante el c¨¢ncer.

T¨ªmidos brotes verdes en c¨¢ncer

Y hay t¨ªmidos brotes verdes en este entorno. Las farmac¨¦uticas Moderna y Merck anunciaron a finales del a?o pasado resultados favorables en sus ensayos preliminares (fase 2b) de una terapia con ARN mensajero contra el melanoma: las compa?¨ªas aseguraron que esta vacuna en combinaci¨®n con la inmunoterapia pembrolizumab, reduce un 44% el riesgo de muerte y reca¨ªda.

Son resultados ¡°prometedores¡±, calibra Laura Angelats, onc¨®loga del Hospital Cl¨ªnic de Barcelona. Pero a?ade: ¡°Debemos ser prudentes porque es un n¨²mero limitado de pacientes y en un tipo de tumor en concreto. Necesitamos m¨¢s datos y con m¨¢s tipos de tumores¡±. Tambi¨¦n se est¨¢ investigando en c¨¢ncer de pulm¨®n y hepatocarcinoma, indica Angelats, pero en fases muy iniciales. ¡°Estamos hablando de tratamientos complementarios a la cirug¨ªa, no en fases metast¨¢sicas¡±.

En c¨¢ncer de p¨¢ncreas, el tumor m¨¢s letal, una vacuna de ARN mensajero en combinaci¨®n con f¨¢rmacos convencionales logr¨® que ocho pacientes respondiesen de forma positiva: la terapia logr¨® activar el sistema inmune de la mitad de los pacientes incluidos en el estudio y, en los 18 meses que dur¨® el ensayo, ninguno de los ocho tuvo una reca¨ªda. Karik¨®, con todo, se mostr¨® cautelosa: ¡°Esto es un avance porque se pensaba que en este tumor era imposible. Pero el tratamiento solo funcion¨® en la mitad de pacientes¡±. La investigadora advirti¨® de que se trataba de un ensayo con pocos pacientes y no se pod¨ªa generalizar: ¡°La vacuna era b¨¢sicamente su ¨²ltima oportunidad. Su sistema inmune estaba ya muy d¨¦bil, aunque segu¨ªa funcionando. Lo que necesit¨¢bamos era generar inmunidad mediada por linfocitos T asesinos [una clase de gl¨®bulo blanco]. Ocho respondieron, y 18 meses despu¨¦s no vieron su c¨¢ncer reaparecer. Otros ocho no respondieron y sufrieron reca¨ªda. Uno de los pacientes que respondi¨® ten¨ªa met¨¢stasis y, aun as¨ª, sus tumores desaparecieron. No sabemos por qu¨¦. S¨ª que observamos que los pacientes que no respondieron ten¨ªan tumores un poco m¨¢s grandes. Ahora hay que seguir acumulando informaci¨®n y entender por qu¨¦ unas personas reaccionan y otras no. As¨ª es la ciencia¡±.

Angelats insiste en tomarse ¡°los datos con cautela¡± y advierte de que este tipo de tecnolog¨ªas, adem¨¢s de costosas, no se pueden desarrollar en cualquier centro, sino en instituciones de alto nivel t¨¦cnico. ¡°El procedimiento para tener una vacuna es hacer una biopsia al tumor del paciente y un an¨¢lisis de sangre. Se secuencian y se miran estos ant¨ªgenos que hay en el tumor y no en la sangre. Cuando se detectan, se selecciona un n¨²mero determinado y, a partir de ah¨ª, se dise?a la vacuna. Es personalizada, para cada tumor y cada paciente¡±, explica.

Los l¨ªmites de esta tecnolog¨ªa est¨¢n por ver. ¡°El ARN se va a utilizar en cada vez m¨¢s terapias¡±, auguraba Weissman hace poco m¨¢s de un a?o, tras recibir el Premio Fronteras del Conocimiento de la Fundaci¨®n BBVA. ¡°Con el ARN, hemos sido capaces de modificar dos tipos de c¨¦lulas inmunitarias dentro de ratones y hacer CAR-T [una t¨¦cnica que consiste en extraer las c¨¦lulas inmunes del propio organismo, reprogramarlas y volverlas a inyectar para que reconozcan las c¨¦lulas malignas] para curarles de fibrosis cardiaca. Y lo estamos llevando a humanos. Creemos que seremos capaces de curar la anemia falciforme con una sola inyecci¨®n de ARN¡±. El cient¨ªfico asegur¨® que tambi¨¦n se est¨¢ investigando esta tecnolog¨ªa para tratar dolencias autoinmunes, como el lupus o la artritis reumatoide.

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