La revolucionaria terapia celular CAR-T busca abrirse paso m¨¢s all¨¢ del c¨¢ncer de la sangre

Hay un tratamiento contra el c¨¢ncer que, en apenas una d¨¦cada, ha revolucionado el pron¨®stico de los tumores de la sangre. Es la terapia celular CAR-T, una inmensa obra de ingenier¨ªa gen¨¦tica que consiste en extraer linfocitos T del paciente ¡ªun tipo de c¨¦lulas inmunes que se encargan de la defensa del organismo¡ª, modificarlos en el laboratorio para hacerlos m¨¢s efectivos y devolverlos al enfermo para que puedan combatir mejor el tumor. Parece ciencia ficci¨®n, admiten sus impulsores, pero es tan real como que ya ha regalado miles de victorias impensables. Y las que le quedan. La terapia CAR-T se ha consolidado con ¨¦xito en el tratamiento de un pu?ado de c¨¢nceres hematol¨®gicos, como algunas leucemias o linfomas, pero todav¨ªa tiene una asignatura pendiente: los tumores s¨®lidos, donde no ha conseguido resultados favorables. Una investigaci¨®n publicada este mi¨¦rcoles en la revista Science Advances, sin embargo, abre un nuevo fil¨®n para llevar esta revolucionaria terapia celular m¨¢s all¨¢ del c¨¢ncer de la sangre: en un estudio en modelos animales, cient¨ªficos del Centro Oncol¨®gico Montefiore Einstein de Nueva York han demostrado que una versi¨®n m¨¢s potente y optimizada de los CAR-T mejora la supervivencia en ratones con un tumor cerebral, c¨¢ncer de p¨¢ncreas y de pulm¨®n.

La biolog¨ªa de los tumores s¨®lidos, mucho m¨¢s compleja, ha sido la gran piedra en el zapato para aterrizar con ¨¦xito la terapia CAR-T m¨¢s all¨¢ del c¨¢ncer de la sangre. El doctor Xingxing Zang, profesor de Oncolog¨ªa y de Microbiolog¨ªa e Inmunolog¨ªa en la Facultad de Medicina Albert Einstein y autor del estudio, pone el foco en todo ese ambiente que rodea al tumor y frena la eficiencia del tratamiento: ¡°Los tumores s¨®lidos generalmente tienen un microambiente tumoral inmunosupresor muy fuerte, que inhibe la persistencia de CAR-T e induce el agotamiento (la ausencia de funci¨®n) de CAR-T in vivo¡±, explica. Tampoco es sencillo encontrar en la superficie de las c¨¦lulas malignas los ant¨ªgenos tumorales, que son unas mol¨¦culas que funcionan como una especie de se?uelo, una carta de presentaci¨®n del tumor que le sirve al sistema inmune para identificar cu¨¢les son las c¨¦lulas malignas. En las terapias CAR-T, la selecci¨®n del ant¨ªgeno es clave porque la actividad de los linfocitos T modificados gen¨¦ticamente se dirige contra las c¨¦lulas tumorales que expresan ese determinado ant¨ªgeno.

En su nueva investigaci¨®n, Zang, que es tambi¨¦n director fundador del Instituto de Inmunolog¨ªa del C¨¢ncer del Centro Oncol¨®gico Integral Montefiore Einstein, se ha sumado a los intentos de la comunidad cient¨ªfica por construir nuevos CAR-T que funcionen mejor en tumores s¨®lidos. Y lo ha hecho redise?ando partes de la estructura de estas m¨¢quinas moleculares para crear un CAR-T m¨¢s eficiente y potente. Su terapia, que usa dos mecanismos novedosos, se prob¨® en ratones a los que se les hab¨ªa implantado varios tipos de tumores s¨®lidos humanos.

El CAR-T dise?ado por el equipo de Zang ¡ªse llama TOP CAR (TMIGD2 Optimized Potent/Persistent CAR)¡ª se dirige a un nuevo se?uelo, el ant¨ªgeno B7-H3, una mol¨¦cula presente en las c¨¦lulas tumorales y poco habitual en el tejido sano. ¡°Nuestros estudios previos demostraron que B7-H3 se expresa ampliamente no solo en c¨¦lulas de tumores s¨®lidos humanos, sino tambi¨¦n en la vasculatura tumoral, mientras que tiene una expresi¨®n muy limitada en tejidos normales¡±, explica el cient¨ªfico. Esta nueva diana, asegura Zang, tiene ventajas con respecto a otras porque ¡°puede apuntar a muchos tipos de tumores s¨®lidos¡± que presenten este ant¨ªgeno; ¡°tiene efecto antiangiog¨¦nico¡±, porque impide la formaci¨®n de los vasos sangu¨ªneos por los que se puede alimentar el c¨¢ncer; y reduce la inmunosupresi¨®n que genera este ant¨ªgeno en el microambiente del tumor.

Pero Zang no solo ha perfeccionado el objetivo de ataque, sino que ha reforzado sus CAR-T con un nuevo coestimulador que ayuda a activar los linfocitos T para que ataquen las c¨¦lulas tumorales. ¡°Quer¨ªamos que nuestros CAR no solo unieran las c¨¦lulas T a los tumores s¨®lidos, sino que tambi¨¦n, al unirse espec¨ªficamente a B7-H3, evitaran que B7-H3 interfiriera con la capacidad de las c¨¦lulas T para atacar y destruir las c¨¦lulas cancerosas y sus vasos sangu¨ªneos¡±, justifica el cient¨ªfico en una nota de prensa de su instituci¨®n.

En conversaci¨®n por correo electr¨®nico, Zang profundiza en este redise?o de los CAR-T y apuntala las ventajas de este nuevo coestimulador, completamente distinto al empleado en otras terapias CAR-T aprobadas por la FDA (la agencia estadounidense del medicamento), asegura. ¡°Desde 2017, la FDA aprob¨® seis terapias CAR-T que utilizan [las prote¨ªnas] CD28 o 4-1BB como coestimuladores, que desempe?an funciones importantes en la activaci¨®n/agotamiento y en la persistencia de las c¨¦lulas CAR-T. Nuestro TOP CAR utiliza TMIGD2 como coestimulador, que es completamente diferente de las c¨¦lulas CAR-T aprobadas por la FDA. Nuestro TOP CAR estableci¨® un porcentaje m¨¢s bajo de c¨¦lulas agotadas, por lo que las c¨¦lulas CAR-T tienen una mejor funci¨®n; un mayor porcentaje de c¨¦lulas de memoria central, por lo que las c¨¦lulas CAR-T tienen una mejor funci¨®n y persistencia; una mayor proporci¨®n de c¨¦lulas T CD8/CD4 dentro tumores, por lo que las c¨¦lulas CAR-T tienen una mejor capacidad para destruir tumores y menos efectos secundarios; y produjeron menos citocinas, por lo que las c¨¦lulas CAR-T tienen una mejor persistencia y menos efectos secundarios asociados a las citoquinas¡±, celebra.

En t¨¦rminos de supervivencia, en los modelos animales estudiados, Zang se?ala que, ¡°en comparaci¨®n con la tercera generaci¨®n de CAR-T, el TOP CAR mostr¨® eficiencias terap¨¦uticas¡±. Y pone un par de ejemplos: el TOP CAR permiti¨® que siete de nueve ratones con glioblastoma (un tumor cerebral) sobrevivieran, mientras que con los otros CAR-T solo lo hicieron tres de nueve; en los modelos con tumores de p¨¢ncreas humanos, cuatro de siete ratones tratados con TOP CAR sobrevivieron, mientras que solo uno de siete logr¨® vivir tras recibir los CAR-T de tercera generaci¨®n. ¡°Con base en nuestros resultados, queremos llevar esta nueva terapia a ensayos cl¨ªnicos en pacientes con c¨¢ncer en un futuro cercano, particularmente en tumores s¨®lidos resistentes a inhibidores de puntos de control inmunol¨®gico, como c¨¢nceres de cerebro, h¨ªgado, p¨¢ncreas, ovario, pr¨®stata, etc.¡±, avanza el cient¨ªfico.

Un primer paso

El estudio de Zang es apenas un primer paso, una nueva v¨ªa abierta en el camino que est¨¢n labrando diversos grupos de investigaci¨®n en el mundo por perfeccionar los CAR-T y adaptarlos a los distintos tumores, explica Alberto Mussetti, director de la Unidad de Trasplantes de C¨¦lulas Hematopoy¨¦ticas y Terapia Celular del Instituto Catal¨¢n de Oncolog¨ªa de L¡¯Hospitalet: ¡°Para tumores s¨®lidos, los CAR-T funcionan muy poco o nada. En muchos casos, porque no son capaces de atacar el tumor s¨®lido. Este estudio puede ser una prometedora estrategia para superar estas resistencias y se a?ade al listado de tentativas de construir nuevos CAR-T¡±, expone el hemat¨®logo, que no ha participado en esta investigaci¨®n.

Por su parte, Francisco Aya, onc¨®logo del Hospital Cl¨ªnic de Barcelona, recuerda que las grandes dificultades para hacer llegar los CAR-T a los tumores s¨®lidos son ¡°encontrar un ant¨ªgeno diana que sea espec¨ªfico del tumor y no se comparta con otros tejidos sanos, y tambi¨¦n que esta terapia llegue bien¡± a la masa cancerosa, porque estos tumores s¨®lidos pueden tener un microambiente a su alrededor que reprime el ataque del sistema inmune. ¡°Y adem¨¢s de reconocer la c¨¦lula maligna, estos CAR-T tienen que acompa?arse de un coestimulador que facilite la respuesta citot¨®xica [de las c¨¦lulas del sistema inmune para aniquilar el tumor]¡±. El m¨¦dico, que tampoco ha participado en la investigaci¨®n de Zang, asegura que este estudio ¡°ha encontrado un coestimulador diferente, que parece m¨¢s seguro y mejora el tipo de respuesta¡± del sistema inmune. Pero advierte de que los hallazgos, por ahora, son in vivo e in vitro y hay que ver si los resultados se trasladan cuando se prueben en humanos. ¡°Este estudio es un reflejo del esfuerzo que se est¨¢ haciendo en el desarrollo de estas terapias, pero es pronto para ser optimistas con estas estrategias. No lanzar¨ªa las campanas al vuelo¡±, apunta.

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