Curar por la senda del Valium

Los bi¨®logos moleculares saben que lo que hace funcionar a las c¨¦lulas, y por ende, al organismo, son, sobre todo, las enzimas, y los receptores de diversas mol¨¦culas en la superficie celular. Las enzimas aceleran las reacciones bioqu¨ªmicas y hacen posible el metabolismo y el uso de la energ¨ªa de los alimentos. Los receptores son mol¨¦culas que reaccionan ante una se?al qu¨ªmica exterior a la c¨¦lula y ponen en marcha mecanismos conducentes, en general, al funcionamiento de genes determinados que afectan al funcionamiento celular. Curiosamente, la pr¨¢ctica totalidad de los receptores son tambi¨¦n enzimas o act¨²an poniendo en funcionamiento un enzima.

Como es sabido, existen dos posibilidades para el desarreglo celular: que algo no funcione, o funcione menos de lo normal, o que funcione demasiado y sin control. Cuando una enzima o un receptor funcionan menos de lo normal es dif¨ªcil conseguir que funcionen mejor actuando farmacol¨®gicamente sobre ellos. Sin embargo, es mucho m¨¢s f¨¢cil conseguir mediante f¨¢rmacos que lo que funciona en exceso deje de hacerlo. De esta manera se consigue inhibir algunos procesos que pueden ser da?inos de quedar incontrolados, como, y s¨®lo es un ejemplo, la inflamaci¨®n. Muchos f¨¢rmacos antiinflamatorios bloquean algunos de los receptores que participan en el proceso inflamatorio. Este bloqueo consigue que la inflamaci¨®n se reduzca, lo que protege nuestros tejidos de los efectos nocivos de un proceso inflamatorio demasiado intenso.

Los f¨¢rmacos que son imitaci¨®n de una estructura qu¨ªmica suelen causar efectos secundarios indeseables

Por imitaci¨®n

As¨ª pues, la mayor¨ªa de los f¨¢rmacos existentes hoy act¨²an inhibiendo un enzima o un receptor y la manera en que lo consiguen es imitando la estructura qu¨ªmica de las mol¨¦culas que los ponen en marcha. Con una estructura qu¨ªmica similar, los f¨¢rmacos pueden unirse precisamente en el sitio del enzima o del receptor que interacciona con la mol¨¦cula natural que los hace funcionar. Al enlazarse al mismo lugar al que lo hace la mol¨¦cula natural, el f¨¢rmaco impide la uni¨®n de ¨¦sta y el enzima o el receptor no pueden ejercer su funci¨®n.

Para encontrar nuevas mol¨¦culas con actividad farmacol¨®gica, las compa?¨ªas farmac¨¦uticas y los laboratorios de investigaci¨®n se han dedicado a la b¨²squeda de mol¨¦culas que pudieran unirse al sitio funcional de las enzimas o receptores identificados como dianas terap¨¦uticas. Por ejemplo, la familia de las estatinas, f¨¢rmacos que reducen el nivel de colesterol en sangre, est¨¢ constituida por mol¨¦culas que se unen al sitio activo de la principal enzima reguladora de la s¨ªntesis del colesterol, lo que causa una disminuci¨®n de su producci¨®n.

Pero uno de los problemas con los f¨¢rmacos inhibidores por imitaci¨®n de una estructura qu¨ªmica dada es que, debido a que en la mayor¨ªa de los casos existen otros enzimas o receptores similares a los que se desea inhibir, act¨²an tambi¨¦n sobre ¨¦stos, lo que causa efectos secundarios indeseables. Es decir, su estructura qu¨ªmica no es lo suficientemente espec¨ªfica de una diana terap¨¦utica determinada. Por otra parte, en algunos casos ser¨ªa deseable no inhibir, sino activar la actividad de una determinada enzima o receptor, y este tipo de f¨¢rmacos carecen de esta capacidad.

Para otros sitios

Afortunadamente, rara vez los cient¨ªficos se duermen en los laureles, e incluso a veces se les aparece la virgen de la ciencia que les ilumina nuevos caminos. As¨ª sucedi¨® con el diazepam, tambi¨¦n conocido como Valium, un f¨¢rmaco que posee propiedades ansiol¨ªticas y sedantes, adem¨¢s de actuar como un relajante muscular. Cuando este f¨¢rmaco se descubri¨®, en 1963, se desconoc¨ªa su mecanismo de acci¨®n. Hubo que esperar a estudios efectuados en los a?os 80 para que se demostrara que el Valium se un¨ªa al receptor de un neurotransmisor, llamado ¨¢cido gamma-amino but¨ªrico (GABA). Cuando el GABA interacciona con su receptor, produce una inhibici¨®n de la actividad neuronal, por eso nos relaja.

Curiosamente, se comprob¨® que el Valium no se fijaba al sitio funcional del receptor donde el GABA se un¨ªa, imitando la acci¨®n de ¨¦ste, sino que se enlazaba en otro sitio del mismo. M¨¢s interesante a¨²n fue comprobar que esta uni¨®n no inhib¨ªa, sino que aumentaba la activaci¨®n del receptor cuando el GABA estaba presente, pero no ten¨ªa efecto en ausencia de esta sustancia natural.

Y esto es lo que idealmente un buen f¨¢rmaco deber¨ªa hacer: no siempre sustituir o impedir, sino modular la acci¨®n de las sustancias naturales de nuestro organismo. En este sentido, el Valium, por casualidad, es un ejemplo de una nueva clase de f¨¢rmacos que poseen esta propiedad, llamados f¨¢rmacos alost¨¦ricos -del griego allos (otro) y stereos (sitio)-. Estos f¨¢rmacos se fijan a sitios de enzimas o receptores diferentes a los que se unen las sustancias naturales que los activan, modulando su acci¨®n. Adem¨¢s, pueden ser por ello mucho m¨¢s espec¨ªficos de un tipo de receptor o enzima dado, lo que reduce la probabilidad de efectos secundarios.

La industria farmac¨¦utica se encuentra investigando activamente para identificar nuevos f¨¢rmacos alost¨¦ricos. En los ¨²ltimos a?os se han puesto en el mercado al menos dos nuevos f¨¢rmacos de este tipo; otros m¨¢s se encuentran ya en la fase de ensayos cl¨ªnicos. Es de esperar que pronto podamos todos beneficiarnos de ellos, si nos fuese necesario.

Jorge Laborda es Catedr¨¢tico de Bioqu¨ªmica y Biolog¨ªa Molecular en la Universidad de Castilla-La Mancha