Descubierto un mecanismo molecular que frena la Corea de Huntington

La Corea de Huntington, una forma de lo que popularmente se conoce como baile de San Vito, provoca en quien la padece movimientos incontrolables de las extremidades (de ah¨ª el nombre de Corea, del griego danza) y alteraciones de la personalidad; progresivamente afecta al cerebro, hasta que la persona no puede hablar, ni caminar, ni pensar. Es una enfermedad gen¨¦tica (el gen responsable se descubri¨® en 1993) y empieza a mostrar sus s¨ªntomas en adultos hacia mitad de la vida, cuando ya han podido tener hijos y transmitirles la mutaci¨®n que la genera. La muerte se produce entre 10 y 20 a?os despu¨¦s de los primeros s¨ªntomas y, de momento, no hay ni curaci¨®n ni tratamiento para ralentizarla, por lo que el descubrimiento de un mecanismo molecular end¨®geno que contrarresta su desarrollo adquiere especial relevancia, aunque los experimentos se hayan hecho exclusivamente en ratones.

El Huntington se debe a una mutaci¨®n de una prote¨ªna muy grande llamada huntingtina. Lo que han descubierto unos cient¨ªficos estadounidenses es que dos amino¨¢cidos (los bloques de construcci¨®n de las prote¨ªnas) de la huntingtina mutada pueden ser alterados de manera que la prote¨ªna resulte marcada por el proceso qu¨ªmico normal de fosforilaci¨®n para que el sistema de control de la c¨¦lula la elimine. Se impide as¨ª la formaci¨®n de los agregados en las neuronas que provocan la enfermedad.

X. William Yang (Universidad de California en Los ?ngeles) y su equipo hab¨ªan construido ya una estirpe de ratones transg¨¦nicos con la mutaci¨®n de la huntingtina; esos ratones muestran s¨ªntomas similares a la enfermedades en humanos, incluidos problemas de coordinaci¨®n motora, ansiedad, p¨¦rdida de tejido cerebral y formaci¨®n de agregados en las neuronas, t¨ªpicos de muchas enfermedades neurodegenerativas.

Ahora han dado un paso m¨¢s, verificando en esos ratones un hallazgo de otro grupo de investigadores que, en experimentos en cultivos celulares, han comprobado c¨®mo la fosforilaci¨®n impide la formaci¨®n de los agregados celulares. Yang y sus colegas explican en la revista Neuron que, mediante ingenier¨ªa gen¨¦tica, han modificado dos amino¨¢cidos de la huntingtina de sus ratones propensos a desarrollar Huntington. En un grupo de esos animales, la modificaci¨®n gen¨¦tica realizada emula de forma permanente el estado fosforilado de los dos amino¨¢cidos, mientras que en otro grupo se impide ese proceso qu¨ªmico. El resultado es contundente: los ratones del primer grupo no muestran s¨ªntomas de la enfermedad y los segundos s¨ª.

Los investigadores explican que la fosforilaci¨®n es como pegar etiquetas qu¨ªmicas (fosfatos) a los amino¨¢cidos de la prote¨ªna. Es un proceso natural por el que se marcan prote¨ªnas para que jueguen un determinado papel en un momento concreto o tambi¨¦n para que sean destruidas por el sistema de reciclado de la c¨¦lula, como una marca en un cubo de residuos para que los basureros lo recojan. Los experimentos realizados con ratones y en cultivos de c¨¦lulas humanas (este asegundo trabajo, dirigido por Leslie Thompson, se da a conocer en la revista Journal of Cell biology) muestran que la fosforilaci¨®n de s¨®lo esos dos amino¨¢cidos localizados en un extremo de la huntingtina mutada, la se?alan para que sea destruida y se evitan sus efectos t¨®xicos.

"Nos ha sorprendido descubrir que una peque?a modificaci¨®n en s¨®lo dos amino¨¢cidos de esta prote¨ªna tan grande puede prevenir la aparici¨®n de la enfermedad!, comenta Yang. "Esto apunta hacia una nueva v¨ªa para desarrollar terapias para el Huntington".

Para el especialista espa?ol Jos¨¦ Javier Lucas, del Centro de Biolog¨ªa Molecular Severo Ochoa y de la red Ciberned, estos trabajos "son importantes porque demuestran que la fosforilaci¨®n tiene un papel importante en el control de la patog¨¦nesis de la huntingtina" y apunta hacia la posibilidad de encontrar alg¨²n f¨¢rmaco que impida el desarrollo de la enfermedad. Desde luego no cabe pensar directamente en una terapia como la modificaci¨®n gen¨¦tica realizada en los ratones. Pero un f¨¢rmaco que promueva esa fosforilaci¨®n, advierten los investigadores, seguramente ser¨ªa m¨¢s efectivo si se administrase en las primeras fases de la enfermedad y menos a medida que ¨¦sta avanzase. La Corea de Huntington se detecta f¨¢cilmente con un test gen¨¦tico para ver si la persona tiene o no la versi¨®n mutante del gen.