La basura gen¨®mica ya es medicina

Entre los muchos tesoros que guarda la 'materia oscura' del genoma, el tracional y err¨®neamente llamado 'ADN basura', los que tienen una utilidad m¨¢s inmediata son los implicados en la enfermedad humana. La mayor parte de las variaciones hereditarias que se han asociado a enfermedades, o al riesgo de contraerlas, se hallan camufladas en esos desiertos gen¨®micos y hasta ahora nadie sab¨ªa c¨®mo interpretarlas. Las ¨²ltimas investigaciones les han ofrecido un trabajo bien digno: regular a distancia a los genes en los tiempos y lugares adecuados. La basura gen¨®mica ha entrado por la puerta grande en la medicina.

Como parte del programa Encode (acr¨®nimo ingl¨¦s de Enciclopedia de elementos de ADN), un macroproyecto de 400 cient¨ªficos para descubrir y censar todos los segmentos funcionales ocultos en la 'materia oscura' del genoma --que supone el 98,5% de todo el ADN humano--, un equipo coordinado por John Stamatoyannopoulos, profesor de gen¨®mica y medicina de la Universidad de Washington, ha demostrado que la mayor¨ªa de los cambios gen¨¦ticos asociados a m¨¢s de 400 enfermedades no son caprichos de la basura del ADN, sino que afectan de lleno a los circuitos de regulaci¨®n de los genes propiamente dichos. Presentan sus resultados en la revista 'Science'.

"Los genes solo ocupan una min¨²scula fracci¨®n del genoma", explica Stamatoyannopoulos, "y la mayor parte de los esfuerzos para mapear (localizar en el ADN) las causas gen¨¦ticas de las enfermedades humanas se han visto frustrados por resultados que apuntaban fuera de los genes".

Los experimentos a los que se refiere Stamatoyannopoulos se llaman "estudios de asociaci¨®n de amplitud gen¨®mica" ('genome-wide association studies', o GWAS en la jerga). Se han hecho varios cientos en la ¨²ltima d¨¦cada, y consisten en buscar correlaciones estad¨ªsticas entre una enfermedad, o la propensi¨®n a contraerla, y una variaci¨®n en el ADN. Los estudios se hacen en poblaciones, a ser posible muy homog¨¦neas como los mormones o los islandeses. Si las personas que sufren la enfermedad suelen llevar cierto cambio en el ADN, y las personas sanas no lo llevan, ese cambio se convierte en un sospechoso como factor causal.

La "materia oscura" del genoma supone el 98,5% de todo el ADN humano

Esta estrategia ha servido para identificar algunos genes como responsables principales de una enfermedad u otra. Si la zona del genoma que var¨ªa en la poblaci¨®n coincide con un gen, y si ese gen interviene en procesos que est¨¢n obviamente relacionados con la enfermedad en cuesti¨®n, los investigadores consiguen un argumento muy elocuente para la implicaci¨®n crucial de ese gen en esa patolog¨ªa.

El problema es que, en la mayor parte de esos estudios de asociaci¨®n, las variantes gen¨¦ticas que aparecen relacionadas con la enfermedad no est¨¢n en ning¨²n gen, ni si quiera cerca de ning¨²n gen. El grueso de toda esa variaci¨®n identificada en los GWAS, en los estudios de poblaciones humanas, resulta estar 'in the middle of nowhere', en mitad de ninguna parte, como dicen los ingleses: en pleno desierto de genes, en plena 'materia oscura' del ADN, salpicada sin ton ni son por los vertederos de basura gen¨®mica. O lo que hasta ahora se consideraba basura gen¨®mica. Esto parec¨ªa dar al traste con la esperanza de encontrar los genes implicados en las principales enfermedades humanas.

Pero no es as¨ª. "Ahora", prosigue Stamatoyannopoulos, "sabemos que todos esos esfuerzos no fueron en vano, y que sus resultados estaban realmente apuntando a los 'sistemas operativos' del genoma, cuyas instrucciones est¨¢n camufladas en millones de posiciones a lo largo del genoma". El cient¨ªfico de Washington ve los resultados de su equipo como una "nueva lente" para identificar cu¨¢l es la responsabilidad de la gen¨¦tica en la enfermedad.

Los estudios se hacen en poblaciones homog¨¦neas, como los islandeses o los mormones

Las met¨¢foras sobre las "instrucciones camufladas" y los "sistemas operativos del genoma" pueden resultar algo vaporosas, pero lo cierto es que tienen un significado muy preciso en la realidad de la gen¨¦tica. Los genes son 'textos', o secuencias de ADN (ttagatcgccta...) que 'significan', o determinan, otro tipo de 'texto', las secuencias de amino¨¢cidos (LDRL...) que constituyen las prote¨ªnas, las 'nanom¨¢quinas' en las que se basa la vida, las que permiten los flujos i¨®nicos que transmiten la informaci¨®n por nuestras neuronas; las que catalizan todas las reacciones qu¨ªmicas que permiten a nuestras c¨¦lulas alimentarse de energ¨ªa y usarla para reconstruir sus propios componentes; las que se pegan a ciertos sitios en el ADN y modifican crucialmente sus pautas de activaci¨®n.

El primer gran ¨¦xito de la biolog¨ªa molecular, en los mismos a?os sesenta en que los Beatles barr¨ªan en el show de Ed Sullivan, fue descifrar las claves de esa 'traducci¨®n' de un texto (ttagatcgccta...) en otro (LDRL...) . Cada tres letras del ADN (tta) significan un amino¨¢cido en la prote¨ªna (L). El significado original del t¨¦rmino 'c¨®digo gen¨¦tico' --ya casi un arca¨ªsmo al poco de cumplir sus 50 a?os-- era precisamente ese 'diccionario' para traducir el lenguaje del ADN al lenguaje de las prote¨ªnas.

Esta pieza fundamental de conocimiento, que se derivaba directamente del descubrimiento de la doble h¨¦lice del ADN en 1953 por Watson y Crick, condujo a la percepci¨®n generalizada --entre la comunidad cient¨ªfica-- de que los genes no eran m¨¢s que esas secuencias de letras de ADN (ttagatcgccta...) que significaban secuencias de amino¨¢cidos en las prote¨ªnas (LDRL...).

El problema de fondo es que la definici¨®n de 'gen' que hemos estado utilizando hasta ahora es demasiado simple, como ha explicado uno de los l¨ªderes del proyecto Encode, el jefe de gen¨®mica del laboratorio Cold Spring Harbor de Nueva York, un mito de la biolog¨ªa molecular y predio durante medio siglo de uno de los dos descubridores de la doble h¨¦lice del ADN en 1953, James Watson.

"El problema", explic¨® Gingeras en 2009 a este diario, "viene de muy atr¨¢s, de cuando la transmisi¨®n de la informaci¨®n hereditaria se ve¨ªa como un problema m¨¢s filos¨®fico que bioqu¨ªmico, y de los primeros trabajos sobre el ADN y sus mecanismos.; todo aquello se hizo en bacterias, que tienen unos genomas muy simples, y son los modelos con los que hemos intentado entender los genomas complejos". Sin ¨¦xito, en gran medida.

Stamatoyannopoulos y sus colegas de Washington no se han limitado a localizar ('mapear') las variaciones asociadas a enfermedades que se escond¨ªan en la basura gen¨®mica y por tanto no pod¨ªan haber sido interpretadas hasta ahora. Tambi¨¦n han demostrado que, pese a estar fuera de los genes, y por lo general a enormes distancias de ellos --que pese a estar 'in the middle of nowhere', o en mitad del desierto gen¨®mico-- son los verdaderos responsables de las enfermedades de sus potadores, o de la propensi¨®n a contraerlas.

Son, despu¨¦s de todo, los resultados leg¨ªtimos que los cient¨ªficos estaban buscando. Aunque est¨¦n fuera de los genes, aunque sean 'basura', son los verdaderos culpables de buena parte de la aflicci¨®n humana. Las variaciones hereditarias camufladas en la materia oscura del genoma son las cartas marcadas, o los dados cargados, con los que nace cada individuo en la loter¨ªa gen¨¦tica de la que todos somos producto. Una loter¨ªa cuyo bombo, realmente, ya estaba girando en las g¨®nadas de nuestros padres mucho antes de que nosotros fu¨¦ramos ni siquiera un proyecto.

La vanguardia de la biolog¨ªa cada vez tiene m¨¢s de matem¨¢ticas --probablemente el destino de cualquier ciencia seria--, y los cient¨ªficos de Washington han producido una notable cantidad de 'datos duros' sobre la l¨®gica profunda de las principales enfermedades humanas. Todos ellos son sorprendentes e iluminadores. Han calculado, por ejemplo, que el 76% de las variantes gen¨¦ticas 'hu¨¦rfanas' --las asociadas a enfermedades en los estudios (GWAS) de la ¨²ltima d¨¦cada pero que no estaban en ning¨²n gen-- han dado en el clavo realmente: est¨¢n dentro, o al menos muy cerca, de los tramos de ADN 'basura' que no es tal basura: los que, seg¨²n ha demostrado el nuevo estudio, est¨¢n implicados en la regulaci¨®n de los genes propiamente dichos. Es ADN regulador camuflado entre la materia oscura, una joya en la basura.

La mayor¨ªa (el 88%) de esas zonas de ADN regulador que coinciden con las variantes que hab¨ªan sido asociadas a alguna enfermedad en los estudios de poblaci¨®n est¨¢n activas durante el desarrollo fetal. Casi todas estas enfermedades se revelan solo en el adulto, pero parecen tener su origen en alteraciones del desarrollo fetal.

Pero el mayor ¨¦xito del trabajo de Stamatoyannopoulos y sus colegas de Washington es que sus resultados tienen sentido biol¨®gico: la diabetes, las enfermedades metab¨®licas y la resistencia a la insulina, por ejemplo, convergen en los circuitos gen¨¦ticos centrales para la regulaci¨®n del metabolismo de la glucosa. Ha emergido del caos un concepto.