El lenguaje de la comunicaci¨®n entre c¨¦lulas

El Premio Nobel de Qu¨ªmica 2012 ha reconocido los decisivos estudios de los investigadores estadounidenses Robert J. Lefkowitz y Brian Kobilka en la identificaci¨®n y caracterizaci¨®n de los denominados receptores acoplados a prote¨ªnas G. Estos receptores son los sensores biol¨®gicos m¨¢s extendidos y vers¨¢tiles (existen unos 1.000 receptores de este tipo en la especie humana), responsables en buena medida de la capacidad de nuestras c¨¦lulas de recibir mensajes del entorno, lo que es esencial para el funcionamiento de los seres vivos. Son tambi¨¦n la diana de numerosos f¨¢rmacos utilizados para el tratamiento de la hipertensi¨®n, el dolor, el asma, y otras muchas patolog¨ªas.

En este caso concreto, debo decir que a la satisfacci¨®n de todo cient¨ªfico cuando se reconocen los m¨¦ritos de unos colegas, se suma un componente m¨¢s personal, ya que conozco muy directamente a los dos premiados, desde que fui disc¨ªpulo de Bob Lefkowitz durante mi estancia en Duke University (Carolina del Norte) en los a?os 1985 y 1986, periodo en el que Brian Kobilka tambi¨¦n formaba parte de su laboratorio.

?Por qu¨¦ son tan importantes esos receptores? Los organismos multicelulares requieren sistemas que aseguren el funcionamiento coordinado de cada una de las c¨¦lulas especializadas para el beneficio del conjunto. La soluci¨®n evolutiva a estas necesidades de socializaci¨®n celular fue el desarrollo de un lenguaje muy elaborado de comunicaci¨®n, capaz no solo de captar las se?ales externas (particularmente a trav¨¦s de los sistemas de percepci¨®n sensorial como la vista o el olfato), sino de integrar la informaci¨®n procedente de las c¨¦lulas vecinas y del conjunto del organismo. La extraordinaria tarea de estos procesos de coordinaci¨®n de la actividad celular resulta evidente si se considera que un ser humano adulto consta de aproximadamente 80-100 millones de millones de c¨¦lulas, de unos 300 tipos celulares distintos, agrupadas en distintos tejidos y ¨®rganos, formando entre s¨ª una red de conexiones funcionales tan intrincada como la World Wide Web por la que nos comunicamos por Internet.

Hoy sabemos que, en general, estos sistemas de comunicaci¨®n celular se organizan en relevos o en cascada, con etapas secuenciales de detecci¨®n, transformaci¨®n y diseminaci¨®n de la se?al. Unas sustancias qu¨ªmicas, denominadas mensajeros (tambi¨¦n llamadas hormonas o neurotransmisores, seg¨²n la funci¨®n que realicen) llevan ¨®rdenes que solo son recibidas por aquellas c¨¦lulas que poseen receptores espec¨ªficos para detectarlos.

Los receptores son prote¨ªnas, frecuentemente situadas en la superficie externa de las c¨¦lulas (la membrana celular). El reconocimiento espec¨ªfico del mensajero por el receptor se explica usualmente acudiendo a la analog¨ªa de la llave (mensajero) y la cerradura (receptor), aunque la realidad es un poco m¨¢s compleja. El cambio de estructura espacial que experimenta el receptor cuando se une al mensajero le permite interaccionar con prote¨ªnas del interior de la c¨¦lula, que generan entonces, y solo entonces, una se?al intracelular, tambi¨¦n denominada segundo mensajero. Estos modifican a su vez el metabolismo, la morfolog¨ªa celular o la expresi¨®n de genes, promoviendo una respuesta celular espec¨ªfica e integrada.

Sin embargo, cuando Lefkowitz comenz¨® su investigaci¨®n en los a?os setenta, la identidad f¨ªsica de estos receptores y c¨®mo transmit¨ªan se?ales se desconoc¨ªan. Dada su formaci¨®n como cardi¨®logo, se interes¨® por los receptores que responden a la adrenalina (llamados adren¨¦rgicos), de gran relevancia en el sistema cardiovascular, ya que regulan la velocidad y la fuerza del latido del coraz¨®n, como todos experimentamos al hacer ejercicio, levantarnos bruscamente o en situaciones de alarma o estr¨¦s. Desarroll¨® entonces una serie de t¨¦cnicas que le permitieron medir la uni¨®n de mensajeros marcados radiactivamente a membranas celulares y, posteriormente, seguir la pista y purificar las prote¨ªnas a las que esos mensajeros se pegaban.

Las c¨¦lulas del organismo forman una red tan intrincada como la WWW

El propio Lefkowitz ha recordado en los ¨²ltimos a?os que 1986 marc¨® un punto de inflexi¨®n cr¨ªtico en su investigaci¨®n. En efecto, entonces se dio el paso decisivo de identificar el gen que codificaba para el receptor beta-adren¨¦rgico, uno de los receptores de la adrenalina, lo que permiti¨® tambi¨¦n conocer la secuencia y caracter¨ªsticas de los aproximadamente 400 eslabones (amino¨¢cidos) que componen esa prote¨ªna.

Ese proyecto lo lideraba en su laboratorio un posdoctoral de extraordinaria perseverancia y talento (tambi¨¦n formado inicialmente como cardi¨®logo) llamado Brian Kobilka. Sorprendentemente, el receptor de la adrenalina presentaba notables similitudes con el receptor de la luz (la rodopsina). Al mismo tiempo, el laboratorio de Lefkowitz tambi¨¦n descubri¨® que los mecanismos de regulaci¨®n del receptor de adrenalina eran muy parecidos a los de la rodopsina de la retina. Se vislumbraba, por tanto, la emergencia de una familia de receptores para est¨ªmulos externos muy diversos pero que conservaban unos rasgos de funcionamiento com¨²n: estaba naciendo lo que luego result¨® ser la gran familia de receptores acoplados a prote¨ªnas G. Tuve el privilegio de ser testigo de esos meses fren¨¦ticos en los que culminaron esos esfuerzos y se comenzaba a intuir su repercusi¨®n conceptual.

En los meses y a?os siguientes se llegar¨ªan a identificar por muchos grupos de investigaci¨®n centenares de esas prote¨ªnas que, a pesar de reconocer de forma espec¨ªfica mensajeros diferentes (unos adrenalina, otros histamina, otros quimioquinas, o la hormona luteinizante, los opi¨¢ceos, prostaglandinas, sustancias arom¨¢ticas, etc¨¦tera) compart¨ªan una l¨®gica funcional. Esto es, aunque la parte de reconocimiento de la llave fuese diferente, todas esas cerraduras / sensores eran marcas o variantes de un mismo dise?o y estructura com¨²n, y todas eran capaces, cuando se activaban, de encender una maquinaria intracelular similar: las prote¨ªnas G, interruptores moleculares que a su vez ordenan la formaci¨®n de segundos mensajeros en el interior de la c¨¦lula.

Tras trasladarse a la Universidad de Stanford (California) en 1989, Kobilka se propuso un reto que tard¨® casi 20 a?os en alcanzar: dilucidar la estructura en el espacio de esos receptores. Entre 2007 y 2012 Kobilka ha conseguido im¨¢genes de diversos receptores, y capturado recientemente uno de ellos en el estado activo (cuando est¨¢ interaccionando con la prote¨ªna G), lo que permitir¨¢ aprender mucho del funcionamiento ¨ªntimo de estas prote¨ªnas.

La aplicaci¨®n pr¨¢ctica de estos estudios radica en aprovechar la gran capacidad de control de las funciones celulares de estos sistemas para modificarlas de la forma m¨¢s eficaz y espec¨ªfica posible. As¨ª, pueden seleccionarse o dise?arse compuestos qu¨ªmicos capaces de unirse con gran afinidad a los mismos receptores que nuestros mensajeros internos, consiguiendo as¨ª mimetizar o impedir su acci¨®n. Por ejemplo, se utilizan para tratar el asma, para el tratamiento de la hipertensi¨®n, para inhibir la excesiva secreci¨®n g¨¢strica, como analg¨¦sicos, etc¨¦tera.

El camino abierto por Lefkowitz y Kobilka, seguido actualmente por much¨ªsimos otros investigadores, permitir¨¢ seguir conociendo mejor las alteraciones de receptores en situaciones patol¨®gicas y avanzar en el dise?o de nuevas estrategias terap¨¦uticas. Hay a¨²n mucho trabajo por hacer y muchas preguntas por contestar.

Federico Mayor Men¨¦ndez es catedr¨¢tico de Bioqu¨ªmica y Biolog¨ªa Molecular e investigador del Centro de Biolog¨ªa Molecular Severo Ochoa, Universidad Aut¨®noma de Madrid. Es el presidente de la Sociedad Espa?ola de Bioqu¨ªmica y Biolog¨ªa Molecular.