El primer mapamundi gen¨¦tico desvela la variabilidad humana
El genoma de mil personas de cuatro continentes revela la importancia de las variaciones ¡®raras¡¯ del ADN en el desarrollo de todo tipo de enfermedades
Solo diez a?os despu¨¦s de haber presentado el genoma humano, un consorcio mundial de cient¨ªficos ha logrado leer los genomas de 1.092 personas, en lo que constituye el primer mapa gen¨¦tico exacto de casi toda la variabilidad humana. El ADN proviene de 14 poblaciones de ?frica, Asia Oriental, las dos Am¨¦ricas y Europa, incluidos los habitantes de la pen¨ªnsula Ib¨¦rica, y por primera vez la resoluci¨®n es suficiente para capturar el 98% de las variantes gen¨¦ticas que solo aparecen en el 1% de las personas. Estas variantes raras son las m¨¢s importantes para determinar la salud y la propensi¨®n a la enfermedad de cada individuo.
Aunque se han pasado en 92 individuos, el esfuerzo internacional recibe el nombre de Proyecto 1.000 genomas, y aborda una cuesti¨®n fundamental para aplicar plenamente las tecnolog¨ªas del ADN a la medicina: saber cu¨¢les de las decenas o cientos de miles de variantes gen¨¦ticas que todo individuo muestra respecto al genoma de referencia -el presentado en 2002, que en realidad pertenec¨ªa a un pool de cuatro personas- son relevantes para la medicina. El consorcio presenta sus resultados en Nature.
El genoma humano tiene cerca de 3.000 millones de bases, o letras del ADN (ttctaggac¡). Este texto est¨¢ incorporado dentro de cada una de nuestras c¨¦lulas -de cada neurona, hepatocito, gl¨®bulo blanco de la sangre o c¨¦lula de la piel- y determina las caracter¨ªsticas normales de las c¨¦lulas de nuestra especie. Sus variaciones, o mutaciones, son igualmente esenciales para el desarrollo de las enfermedades, desde la esclerosis m¨²ltiple hasta las dolencias cardiovasculares y el c¨¢ncer. Que el entorno tambi¨¦n influya en esas patolog¨ªas no resta un ¨¢pice de importancia a las variaciones gen¨¦ticas: de ah¨ª que el entorno tenga unos efectos muy distintos en cada persona.
Baste recordar los muchos a?os que vivi¨® Santiago Carrillo fumando unas dosis de Ducados al a?o que habr¨ªan resultado letales para cualquier otro mortal. Tambi¨¦n el r¨¦cord absoluto de la longevidad humana, una francesa de Arles llamada Jeanne Calment que lleg¨® a conocer de ni?a a Vincent van Gogh, muri¨® en 1997 a los 122 a?os. Y hab¨ªa fumado hasta los 110.
Esas mutaciones clave en la salud solo se dan en el 1% de las personas
El problema de la gen¨¦tica m¨¦dica no es dar cuenta de los efectos del entorno -una cuesti¨®n trivial para la sofisticada estad¨ªstica actual-, sino que la gran mayor¨ªa de las variaciones en la secuencia de ADN (tactaggac¡ en lugar de ttctaggac¡, por ejemplo) es com¨²n a todas las poblaciones humanas del planeta y parece, por lo tanto, venir puesta de serie desde los or¨ªgenes de la especie, hace m¨¢s de 100.000 a?os en alg¨²n lugar del sur de ?frica. De hecho, compartimos muchas de esas variantes con los monos.
El proyecto confirma que aparecen restringidas geogr¨¢ficamente
Durante los ¨²ltimos diez a?os, los cient¨ªficos han llegado a la conclusi¨®n de que la principal contribuci¨®n gen¨¦tica a las enfermedades no proviene de las variaciones, o mutaciones, comunes a todas las poblaciones humanas, sino de las variantes raras -en el sentido de infrecuentes- que hasta ahora hab¨ªan escapado a los an¨¢lisis, porque solo est¨¢n presentes en el 1% de la poblaci¨®n o menos.
Los nuevos datos del consorcio revelan que estas variantes gen¨¦ticas raras pero cruciales tienden, a diferencia de las variaciones m¨¢s comunes, a aparecer restringidas geogr¨¢ficamente. La raz¨®n, precisamente, es que no vienen puestas de serie desde el origen de la especie, sino que fueron surgiendo m¨¢s tarde, a medida que los humanos modernos emigraban fuera de su ?frica natal e iban asent¨¢ndose en las diferentes regiones del planeta que ahora, en mayor o menor medida, siguen ocupando.
El nuevo estudio de los 1.092 genomas es el primero con la potencia suficiente para hacer que afloren esas variantes presentes en menos del 1% de la poblaci¨®n, y por ello servir¨¢ para que los investigadores puedan interpretar el genoma de cualquier paciente en el contexto de la variaci¨®n gen¨¦tica t¨ªpica de su propia poblaci¨®n nacional.
¡°Cada uno de nosotros es un experimento natural andante¡±, explica el autor principal del estudio, el genetista Gil McVean de la Universidad de Oxford. ¡°Algunos de nuestros genes est¨¢n apagados, otros encendidos y otros hiperactivos; nuestro estudio muestra que toda persona aparentemente saludable lleva cientos de variantes gen¨¦ticas raras que tienen un impacto significativo sobre la forma en que los genes funcionan, e incluso un pu?ado de cambios infrecuentes, entre dos y cinco, que ya se sabe por anteriores estudios que contribuyen a diversas enfermedades en otras personas¡±.
Como ocurre con otros macroproyectos de este nivel, la recogida de muestras se ha dise?ado meticulosamente para maximizar sus beneficios futuros, sean o no previsibles en el momento actual. As¨ª, los investigadores no solo han tomado muestras de ADN del millar de voluntarios participantes, sino tambi¨¦n de sus c¨¦lulas, para establecer l¨ªneas celulares en cultivo que permitan encontrar cualquier correlaci¨®n relevante entre las variantes gen¨¦ticas de una persona y los fen¨®menos bioqu¨ªmicos que se vean afectados. Los bi¨®logos esperan as¨ª no tener que empezar de cero cada vez que aborden un nuevo estudio de poblaci¨®n.
El Proyecto 1.000 genomas no solo se ha pasado en 92 personas del prop¨®sito inicial que le da nombre, sino que piensa pasarse mucho m¨¢s en el pr¨®ximo par de a?os. La siguiente fase del programa analizar¨¢ los genomas de otras 1.500 personas de 12 poblaciones adicionales de todo el mundo.
El sue?o del par de kil¨®metros cuadrados
La especie humana, con solo 100.000 a?os, es una de las m¨¢s j¨®venes del planeta, y por tanto una de las m¨¢s homog¨¦neas gen¨¦ticamente. Desde que evolucion¨® en el sur del continente africano, no ha tenido tiempo de acumular muchas variaciones espec¨ªficas de cada una de sus poblaciones, y la gran mayor¨ªa de la diversidad gen¨¦tica que presenta en la actualidad es la que sus fundadores, los primeros humanos modernos, conservaron de sus ancestros hom¨ªnidos y simiescos.
Puede resultar por ello chocante que las variantes gen¨¦ticas que m¨¢s nos importan ahora, las que son relevantes para la salud y la enfermedad, pertenezcan a la min¨²scula minor¨ªa que se ha generado en la historia reciente, despu¨¦s de que unos pocos de los primeros Homo sapiens se vieran impelidos a abandonar su cuna geogr¨¢fica en la Madre ?frica y esparcirse por los cinco continentes -incluido el africano- en busca de nuevo alimento y de unas condiciones climatol¨®gicas m¨¢s favorables.
Y sin embargo as¨ª es. Y ello ha conducido a los cient¨ªficos del genoma a tener que concentrarse cada vez m¨¢s en lo menos cient¨ªfico de su disciplina: los aspectos con una validez menos universal, los peque?os datos con una validez exclusivamente local, la biolog¨ªa con min¨²sculas centrada en las diferencias con menos peso estad¨ªstico.
Y esa tendencia dista de haber llegado a su final. "Nuestros resultados", dice el autor principal del estudio, Gil McVean, de la Universidad de Oxford, "muestran que el localismo se puede llevar mucho m¨¢s all¨¢; por ejemplo, incluso dentro de Reino Unido. Los habitantes de las islas Orkney tienen unas variaciones gen¨¦ticas distintas que los de Gran Breta?a, y diferentes a su vez de las de otras islas cercanas; el objetivo futuro que querr¨ªamos alcanzar es una cuadr¨ªcula de personas que nos de un genoma diferente cada par de kil¨®metros cuadrados". McVean admite, con todo, que todav¨ªa queda un largo camino por recorrer antes de alcanzar ese santo grial de la gen¨¦tica m¨¦dica.
Sin embargo, el gran avance que ya ha permitido el estado actual del Proyecto 1.000 genomas, que es el vertiginoso abaratamiento de las t¨¦cnicas de secuenciaci¨®n de ADN, solo puede profundizarse en el futuro inmediato. El sue?o del par de kil¨®metros cuadrados es cualquier cosa menos inalcanzable.
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