La ciencia abre una v¨ªa para aliviar trastornos del s¨ªndrome de Down

La aplicaci¨®n m¨¦dica m¨¢s inmediata de las c¨¦lulas madre no son los trasplantes, sino el uso de cultivos celulares derivados de los pacientes para estudiar a fondo las claves de su enfermedad y probar millones de nuevas mol¨¦culas, o f¨¢rmacos candidatos, que puedan paliar sus s¨ªntomas. La estrategia acaba de apuntarse un ¨¦xito deslumbrante en la investigaci¨®n del s¨ªndrome de Down.

Cient¨ªficos de la Universidad de Massachusetts, en Worcester, han logrado inactivar el tercer cromosoma 21 que causa el s¨ªndrome en cultivos de c¨¦lulas madre iPS derivados de afectados; y han restaurado con ello las principales funciones celulares alteradas por el Down. No es una cura del s¨ªndrome ¡ªni siquiera est¨¢ claro en qu¨¦ podr¨ªa consistir eso¡ª, pero abre caminos radicalmente nuevos a la investigaci¨®n de sus claves moleculares y de terapias que, como m¨ªnimo, puedan aliviar sus s¨ªntomas m¨¢s crueles.

El s¨ªndrome de Down es la principal causa gen¨¦tica de discapacidad intelectual en el mundo, y los pacientes sufren graves problemas de salud que, en ¨²ltimo t¨¦rmino, acaban acortando su vida. Entre estas dolencias se encuentran defectos cardiacos cong¨¦nitos, deficiencias del sistema hematopoy¨¦tico ¡ªel que genera los linfocitos del sistema inmune y las dem¨¢s c¨¦lulas de la sangre a partir de las c¨¦lulas de la m¨¦dula ¨®sea¡ª y un tipo de alzh¨¦imer de aparici¨®n temprana. Sus neuroblastos, o precursores de las neuronas, tambi¨¦n parecen proliferar menos de lo normal.

Se han inspirado en la naturaleza para obrar el prodigio

El genoma humano aparece normalmente distribuido en 23 pares de cromosomas (en cada par, uno viene de la madre y otro del padre). En uno de cada 300 nacimientos se da una trisom¨ªa, o sustituci¨®n de uno de los pares por un tr¨ªo de cromosomas. Y alrededor de la mitad de estos casos son trisom¨ªas del cromosoma 21, que causan el s¨ªndrome de Down. El cromosoma 21 es el m¨¢s peque?o, y contiene 350 de los 20.000 genes que componen el genoma humano.

Eso convierte el Down en un problema gen¨¦tico de una ¨ªndole muy especial. La inmensa mayor¨ªa de las m¨¢s de 5.000 afecciones hereditarias est¨¢n causadas por la mutaci¨®n de un solo gen, y a su correcci¨®n van destinadas todas las estrategias terap¨¦uticas que se est¨¢n investigando desde hace 20 a?os. La adici¨®n de un cromosoma entero que subyace al Down requiere obviamente otro tipo de ataque, y esto es lo que consigue el ¨²ltimo trabajo, que se presenta hoy en el art¨ªculo principal de la revista Nature.

Jeanne Lawrence y 17 colegas de Massachusetts, California y Vancouver (Canad¨¢) han ideado y desarrollado una innovaci¨®n radical para atacar el problema: un m¨¦todo no ya para corregir un gen defectuoso, sino para inactivar un cromosoma entero: el cromosoma 21 supernumerario que causa el s¨ªndrome de Down. Y, como es tradicional en la ingenier¨ªa, se han inspirado en la naturaleza para obrar su prodigio.

Es la principal causa gen¨¦tica de discapacidad intelectual

El lector aplicado recordar¨¢ que las mujeres tienen dos cromosomas X (abreviado XX), mientras que los hombres son XY. El Y es un f¨®sil evolutivo de un antiguo cromosoma X que ahora lleva los determinantes de la masculinidad y, bueno, poca cosa m¨¢s. Pero el X, que compartimos ambos sexos, es un gran cromosoma que contiene 2.000 genes vitales para hombres y mujeres por igual. ?Es que entonces los hombres funcionan con la mitad de dosis que las mujeres de esos 2.000 genes, un 10% del genoma humano? No: lo que ocurre es que las mujeres inactivan (silencian, en la jerga) uno de sus dos cromosomas X, lo que iguala sus c¨¦lulas a las de los hombres en esas cuestiones importantes que no tienen que ver con el sexo. Lawrence concibi¨® la idea de importar ese sistema que inactiva un cromosoma X entero en las mujeres y enga?arlo para que silencie otro cromosoma por completo distinto, el tercer cromosoma 21 que causa el s¨ªndrome de Down.

El sistema natural se basa en un gen llamado Xist que reside en el cromosoma X. Es un gen muy singular, que no fabrica una prote¨ªna como la inmensa mayor¨ªa de los genes, sino que se queda en el paso anterior: la s¨ªntesis de una mol¨¦cula de ARN, similar al ADN que constituye los genes.

Los investigadores de Massachusetts han utilizado avanzada ingenier¨ªa gen¨¦tica para insertar el gen Xist en un lugar ¨®ptimo de uno de los (tres) cromosomas 21 que contienen las c¨¦lulas madre iPS derivadas de personas con s¨ªndrome de Down. Y han demostrado que esa intervenci¨®n silencia por completo y de forma estable ese tercer cromosoma que causa el s¨ªndrome.

M¨¢s importante a¨²n, Lawrence y sus colegas demuestran que la inactivaci¨®n del tercer cromosoma 21 revierte algunas de las disfunciones celulares asociadas al Down, incluido el d¨¦ficit de proliferaci¨®n de los precursores de las neuronas.

Los cultivos de los cient¨ªficos de Massachusetts servir¨¢n de inmediato para investigar con una profundidad sin precedentes los fundamentos moleculares del Down. Tambi¨¦n para probar sobre ellos millones de mol¨¦culas que nadie se atrever¨ªa a usar sobre un ser humano. M¨¢s lejos en el futuro, solo la imaginaci¨®n puede abrirse camino.