Los genes saltarines son una causa de la esquizofrenia

Lo usual es atribuir la causa de las enfermedades mentales al entorno, con algunos raros casos de origen gen¨¦tico. La vanguardia de la patolog¨ªa molecular ¡ªla ciencia que busca las causas ¨²ltimas de la enfermedad humana¡ª est¨¢ derribando ese paradigma al mostrar hasta qu¨¦ punto el entorno act¨²a a trav¨¦s de los genes. Cient¨ªficos de Tokio revelan hoy que los transposones, o genes saltarines que cambian de posici¨®n en el genoma en las uc¨¦lulas precursoras de las neuronas, son una causa mayor de la esquizofrenia. Los transposones generan variedad neuronal durante el desarrollo normal. Su movilidad excesiva puede deberse a causas hereditarias, pero tambi¨¦n provocarse por el entorno, lo que puede explicar las actuales paradojas sobre la gen¨¦tica de las enfermedades mentales.

No es que el genoma de las neuronas se vuelva loco, todo empiece a ir mal y el azar acabe causando la esquizofrenia. Los meros errores pueden ser la causa de raras enfermedades hereditarias ¡ªlas monogen¨¦ticas o debidas a la mutaci¨®n de un solo gen¡ª, pero las grandes enfermedades humanas, como el c¨¢ncer o el trastorno mental, tienen unas componentes gen¨¦ticas mucho m¨¢s sutiles.

La raz¨®n de que los transposones generen la esquizofrenia es que se insertan cerca de genes esenciales para el desarrollo y el funcionamiento del cerebro. As¨ª no solo alteran su actividad, sino tambi¨¦n la forma en que responden al entorno. La regulaci¨®n de los genes depende precisamente de las secuencias de ADN que tienen al lado, y el transpos¨®n protagonista de este estudio, llamado L1, contiene secuencias especializadas en responder al entorno y regular a los genes vecinos. En eso se basa su funci¨®n durante el desarrollo normal, y tambi¨¦n en la g¨¦nesis de la esquizofrenia.

Lo usual es atribuir?
las enfermedades mentales al entorno

Tadafumi Kato, Kazuya Iwamoto y sus colegas del departamento de Psiquiatr¨ªa Molecular de la Universidad de Tokio, en colaboraci¨®n con otras instituciones japonesas, presentan en la revista Neuron, una referencia en el campo, una investigaci¨®n del cerebro de 48 pacientes de esquizofrenia y 47 personas control, complementada con estudios gen¨®micos, experimentos en c¨¦lulas madre derivadas de pacientes y comprobaciones en modelos animales como ratones y macacos. Todos los resultados apuntan a la misma conclusi¨®n: un claro incremento de los sucesos de transposici¨®n en las neuronas, o las c¨¦lulas precursoras de las neuronas, en el c¨®rtex cerebral prefrontal ¡ªla parte m¨¢s anterior del cerebro, y la que ha experimentado un mayor crecimiento durante la evoluci¨®n humana¡ª de los pacientes de esquizofrenia, o los modelos celulares o animales basados en ellos.

El descubrimiento de los transposones, o elementos m¨®viles de ADN, por B¨¢rbara McClintock fue uno de los hitos de la biolog¨ªa del siglo pasado, y uno de los que sigui¨® una senda m¨¢s tortuosa. McClintock, tal vez la genetista m¨¢s brillante del siglo XX, acab¨® recibiendo el premio Nobel en los a?os ochenta por un descubrimiento que hab¨ªa demostrado en los cuarenta m¨¢s all¨¢ de toda duda razonable, ante el escepticismo general. Que los genes, la base de datos biol¨®gica que hab¨ªa definido Mendel, pudieran moverse y saltar por los cromosomas no era del agrado del bi¨®logo medio en esa ¨¦poca.

A menor escala y salvando todas las distancias, como en la geometr¨ªa fractal, el descubrimiento, fundamentalmente por Fred Gage, del Instituto Salk de California, de que el transpos¨®n humano L1 estaba activo en los precursores de las neuronas, fue uno de los grandes saltos conceptuales de la d¨¦cada pasada. Y su recepci¨®n por la elite cient¨ªfica est¨¢ resultando igualmente lento.

Pero los datos son tozudos, y siguen acumul¨¢ndose a favor de la gran visi¨®n de McClintock: que los transposones modifican el genoma en respuesta al entorno.

El estudio japon¨¦s no estaba dirigido espec¨ªficamente a la esquizofrenia; los autores tambi¨¦n han examinado tejidos cerebrales obtenidos de pacientes de trastorno bipolar y depresi¨®n grave, en un intento general de asociar las principales enfermedades mentales con unas altas tasas de transposici¨®n. Los resultados, sin embargo, solo son significativos en el caso de la esquizofrenia. Los cient¨ªficos de Tokio, sin embargo, han sido capaces de demostrar el efecto de ciertos factores del entorno, de los que se sabe que aumentan el riesgo de esquizofrenia en una variedad de situaciones, sobre todo en los periodos perinatales y neonatales, con unas altas tasas de movilidad del transpos¨®n L1.