Una terapia g¨¦nica ayuda a reducir la infecci¨®n por VIH
La modificaci¨®n elimina la puerta de entrada del virus en las c¨¦lulas que intenta infectar
Hasta la fecha, todas las terapias contra el VIH se han basado en atacar al virus. Los variados f¨¢rmacos ¡ªque por eso se toman combinados¡ª act¨²an en las distintas fases de un complejo ciclo que empieza porque este se pega a c¨¦lulas diana (los linfocitos del sistema inmunitario), les abre la membrana y les inyecta su material gen¨¦tico. La terapia g¨¦nica cambia el enfoque: en vez de intentar bloquear la llave (las prote¨ªnas del virus), consiste en modificar los leucocitos para que no tengan la cerradura (lo que en lenguaje t¨¦cnico se llama el receptor CCR5).
El ensayo, que se ha presentado en la Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (CROI) de San Francisco, y se ha publicado en New England Journal of Medicine, utiliza uno de los m¨¢s prometedores hallazgos en terapia g¨¦nica: los llamados dedos de zinc, una especie de tijeras que permiten escoger con absoluta precisi¨®n qu¨¦ parte del ADN se manipula.
En concreto, lo que se ha hecho ha sido tomar los linfocitos-T (los famosos CD4 que son el indicador del avance de la infecci¨®n) de personas infectadas por el virus, y se les ha extirpado el gen que codifica la prote¨ªna CCR5 de su superficie. Con esto se elimina la cerradura a la que debe adaptarse la llave del virus para abrirlos e infectarlos. Luego, se los ha cultivado para hacerlos proliferar, y se han reinyectado a los voluntarios, donde la infecci¨®n ha seguido su curso.
El resultado ha sido que con el transcurrir del tiempo, el virus ha ido destruyendo los CD4 normales, pero no ha podido actuar contra los manipulados. Como el VIH no es capaz de replicarse si no es pasando por la fase intracelular, la que tiene lugar dentro de los linfocitos, la concentraci¨®n de este ha ido bajando. Con anterioridad ya se hab¨ªa visto que estos linfocitos modificados, que los cient¨ªficos han llamado SB-728-T, eran bien tolerados en los pacientes.
En los ensayos se han utilizado c¨¦lulas de pacientes en diversa situaci¨®n: personas tratadas con antivirales que ten¨ªan una buena respuesta a la medicaci¨®n o alguno que, pese a seguir el r¨¦gimen farmacol¨®gico, no consegu¨ªan controlar la presencia de virus en su sangre.
Pero, adem¨¢s, los investigadores han encontrado un aliado para ayudar a la proliferaci¨®n de estas c¨¦lulas especialmente protegidas. Se trata de un anticanceroso, la ciclofosfamida. Al tratar a los voluntarios (12 en el ensayo) con distintas cantidades de este f¨¢rmaco antes de reinyectarles los linfocitos bloqueados, se vio que estos se expand¨ªan con m¨¢s facilidad. De hecho, su cantidad aumentaba directamente cuanto mayor hubiera sido la dosis de ciclofosfamida utilizada.
Los cient¨ªficos, dirigidos por Gary Blick, del Circle Care Center de Connecticut, creen que ello se debe a que el pretratamiento con el antitumoral destruye los CD-4 normales, lo que deja espacio para que se propaguen los mutados, que, al estar modificados, competir¨ªan peor por el espacio natural (ser¨ªa como eliminar a guepardos r¨¢pidos de la sabana para que tengan m¨¢s oportunidades de ¨¦xito otros m¨¢s lentos). Las cifras de CD-4 que se alcanzaron en los mejores casos, 1.500 unidades por mililitro de sangre, exceden incluso la habitual en personas sanas, ya que estas suele rondar las 1.000 copias.
En el ensayo, que dirigieron Pablo Tebas y Carl June, de la Universidad de Pensilvania, se suprimi¨® el tratamiento antiviral de los voluntarios, y, en contra de lo que es normal, la cantidad de virus se redujo. A¨²n as¨ª, esta disminuci¨®n fue solo parcial en la mayor¨ªa de ellos, por lo que la terapia solo tuvo un ¨¦xito relativo comparado con los c¨®cteles.
¡°Nuestra experiencia nos confirma en la idea de que una aproximaci¨®n inmunol¨®gica es prometedora para conseguir un control funcional de la infecci¨®n por VIH, lo que podr¨ªa llevar a eliminar la necesidad de un tratamiento antiviral de por vida¡±, concluye June.
Su equipo ya est¨¢ preparando otras aproximaciones para usar las tijeras gen¨¦ticas, que permitir¨ªan incluso retratar a las personas si la primera vez se fracasa.
El misterio de los 'no progresores'
Casi 35 a?os de pandemia de sida (y del VIH que lo causa) ha girado sobre un misterio: por qu¨¦ si lo normal es que el virus destruya poco a poco el sistema inmune, hay personas que lo controlan sin necesidad de medicaci¨®n durante d¨¦cadas. Estos afectados, los llamados no progresores, han sido estudiados por activa y por pasiva, hasta que se ha llegado a una conclusi¨®n: hay una base gen¨¦tica ¡ªal menos en la mayor¨ªa de ellos¡ª, que es justo la que la terapia g¨¦nica que se ha presentado quiere reproducir: una mutaci¨®n que hace que los linfocitos no se vean perjudicados por la infecci¨®n del VIH.
Como demuestra el ensayo que se ha presentado en la Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas de San Francisco, una de las causas es que les falte la cerradura que necesita el virus para empezar a actuar: el receptor CCR5.
Atr¨¢s quedan teor¨ªas raras, como la que intentaba explicar por qu¨¦ un grupo de mujeres de Kenia eran resistentes, aunque se dedicaran a la prostituci¨®n ¡ªsin protecci¨®n¡ª. No se trataba de que esa repetida exposici¨®n al virus las inmunizara como si fuera una especie de vacuna. Es que se trataba de un colectivo que compart¨ªa la mutaci¨®n.
Precisamente esta variaci¨®n gen¨¦tica es la que se busc¨® por ejemplo, en el caso de Tim Brown, el paciente de Berl¨ªn, el ¨²nico adulto que se ha librado del VIH. Brown ten¨ªa una leucemia, y al tratarle se destruyeron todos sus leucocitos con la quimioterapia (lo que elimin¨® los reservorios donde se oculta el VIH), y luego se le trasplant¨® m¨¦dula de una persona con la mutaci¨®n que hace que sus c¨¦lulas carezcan del receptor CCR5.
Reproducir ese cambio es lo que busca la terapia g¨¦nica.
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