El estudio de las defensas animales contra los coronavirus abre una v¨ªa para los tratamientos a humanos

Un equipo que ha dedicado los cinco ¨²ltimos a?os a desarrollar una serie de tecnolog¨ªas capaces de producir una cura para pr¨¢cticamente cualquier virus nuevo podr¨ªa tener tratamientos listos para ensayos cl¨ªnicos en pacientes de Covid-19 a finales de a?o. La colaboraci¨®n p¨²blico-privada entre 20 organismos ha puesto en com¨²n y conectado diversas tecnolog¨ªas para construir un canal r¨¢pido en uno de cuyos extremos puede introducirse el c¨®digo gen¨¦tico de un nuevo virus, y al cabo de unos meses, ver salir por el otro extremo miles de vacunas o anticuerpos.

El proyecto no est¨¢ listo a¨²n, pero los cient¨ªficos se han dado cuenta de que ya ha generado anticuerpos activos contra el SARS-CoV-2, el virus causante de la Covid-19. Este trabajo acaba de recibir m¨¢s financiaci¨®n de la Comisi¨®n Europea tras un llamamiento urgente emitido a finales de enero para presentar propuestas de investigaci¨®n relacionadas con la Covid-19.

¡°La idea es tener un andamio com¨²n (para la trasmisi¨®n) que siempre sea el mismo y que podamos almacenar, y en el momento en el que se produzca una crisis solo habr¨¢ que a?adir la parte espec¨ªfica correspondiente al nuevo virus¡±

Jean-Christophe Audonnet, director de I+D de vacunas en Boehringer Ingelheim

En la naturaleza, y en especial en los mam¨ªferos, acechan cientos de miles de virus con potencial para saltar a especies como humanos o ganado. En los ¨²ltimos 30 a?os han dado el salto a los humanos m¨¢s de 20 pat¨®genos. ¡°Realmente no se puede predecir qu¨¦ va a venir¡±, se?ala Jean-Christophe Audonnet, director del departamento de I+D en vacunas de la farmac¨¦utica Boehringer Ingelheim Animal Health, Alemania, y coordinador del proyecto denominado Iniciativa para la Anticipaci¨®n y Preparaci¨®n para la Zoonosis (ZAPI por sus siglas en ingl¨¦s). ¡°Los investigadores llevan decenas de a?os intent¨¢ndolo, en especial en lo referente a la gripe (pero sin resultados). ¡°Pero quiz¨¢ podamos reaccionar con mucha mayor rapidez cuando algo comience¡±, a?ade.

Los miembros del equipo construyeron el canal tecnol¨®gico para responder a tres virus distintos: la fiebre del valle del Rift, que afecta a humanos y ganado; el virus de Schmallenberg, que afecta al ganado; y el coronavirus que provoca el S¨ªndrome Respiratorio de Oriente Pr¨®ximo (MERS-CoV por sus siglas en ingl¨¦s), que provoc¨® por primera vez un brote infeccioso en humanos en 2012. Quieren desarrollar vacunas para los animales domesticados, en parte para combatir la devastaci¨®n econ¨®mica que produce la p¨¦rdida del ganado debido a las enfermedades virales y en parte como barrera que impida que las enfermedades salten del ganado a los humanos. Tambi¨¦n quieren producir anticuerpos con los que tratar directamente a los humanos. ¡°Inicialmente nos faltaban las herramientas en s¨ª, pero muy poco despu¨¦s de empezar el proyecto encontramos diferentes ideas y tecnolog¨ªas, y las incorporamos¡±, comenta Audonnet.

C¨®digo gen¨¦tico

El canal tecnol¨®gico entra en acci¨®n una vez que se ha descifrado el c¨®digo gen¨¦tico, lo que por lo general tarda unos d¨ªas a partir del momento en que se descubre la infecci¨®n. A continuaci¨®n, los investigadores necesitan encontrar un fragmento del virus capaz de desencadenar una respuesta inmunitaria y que pueda utilizarse para crear una vacuna.

La ZAPI ha intentado acelerar este proceso utilizando algoritmos inform¨¢ticos que, bas¨¢ndose en bancos de informaci¨®n, predicen cu¨¢l es la porci¨®n m¨¢s peque?a de la envoltura de cualquier virus capaz de seguir desencadenando una fuerte respuesta inmunitaria. El equipo descubri¨® que este sistema, sumado a su conocimiento acumulado, permite determinar con rapidez la mejor subunidad del virus para la siguiente fase.

El equipo qued¨® sorprendido al descubrir un potente mecanismo de defensa com¨²n a todos los animales sometidos a estudio: murci¨¦lagos, camellos, macacos Rhesus y ratones

Para el siguiente paso en el canal, necesitan encontrar un veh¨ªculo capaz de introducir en el cuerpo cualquiera de estas subunidades. ¡°La idea es tener un andamio com¨²n (para la trasmisi¨®n) que siempre sea el mismo y que podamos almacenar, y en el momento en el que se produzca una crisis solo habr¨¢ que a?adir la parte espec¨ªfica correspondiente al nuevo virus¡±, explica Audonnet.

Establecer un enlace fuerte entre el fragmento que provoca la respuesta inmunitaria y su veh¨ªculo de transmisi¨®n ha sido durante mucho tiempo un problema. La soluci¨®n estaba en un ¡®superpegamento¡¯ prote¨ªnico descubierto por cient¨ªficos de la Universidad de Oxford, Reino Unido, en 2012, que permite encajar, como un Lego, cualquier subunidad viral, en el andamio.

La estructura formada con el superpegamento forma la base de una buena vacuna, pero el equipo tambi¨¦n quer¨ªa fabricar anticuerpos de respuesta r¨¢pida para tratar a los pacientes. Despu¨¦s de mucho ensayo y error, descubrieron que el m¨¦todo m¨¢s r¨¢pido era administrar su propia vacuna nueva a animales. Los anticuerpos de la respuesta inmunitaria resultante pod¨ªan ser cosechados y copiados.

Lo hicieron empleando una tecnolog¨ªa inventada por uno de los participantes en el proyecto ¨CHarbour Antibodies, una empresa holandesa de biotecnolog¨ªa¨C que ha desarrollado ratones gen¨¦ticamente modificados para disponer del repertorio de genes necesario para fabricar anticuerpos humanos. Cuando se les administr¨® una candidata de la ZAPI a vacuna contra el MERS, produjeron anticuerpos que pueden ser r¨¢pidamente clonados y producidos en masa gracias a un m¨¦todo desarrollado por la empresa farmac¨¦utica sueca AstraZeneca, otro de los colaboradores.

Hongos

El equipo tambi¨¦n est¨¢ explorando el potencial de un prol¨ªfico hongo, desarrollado tambi¨¦n por otro participante en el proyecto, Dyadic, capaz de producir vacunas y anticuerpos en cantidades ins¨®litas y acelerar a¨²n m¨¢s el proceso de fabricaci¨®n.

Audonnet cree que el canal creado por la ZAPI puede reducir enormemente el tiempo necesario para disponer de vacunas para animales y anticuerpos para humanos.

No obstante, el doctor matiza que esto no significa que estos tratamientos y vacunas puedan desarrollarse en un periodo de tiempo tan corto. ¡°Estamos dialogando al mismo tiempo con las autoridades reguladoras. Si seguimos las reglas (actuales), el desarrollar una vacuna o introducir nuevos anticuerpos terap¨¦uticos llevar¨¢ a?os (para demostrar la seguridad, la eficacia, etc¨¦tera). Por eso estamos negociando la aplicaci¨®n de nuevas normas (para reducir dr¨¢sticamente este periodo de tiempo), pero todav¨ªa no se han cambiado. Acabamos de demostrar que, en la fabricaci¨®n, se puede pasar de (los actuales) 18 meses-2 a?os a 2-3 meses para fabricar grandes lotes de vacunas: 10 millones para animales y miles de tratamientos de anticuerpos neutralizadores para pacientes humanos¡±, explica.

Creemos que realmente podemos generar anticuerpos que ofrezcan protecci¨®n cruzada contra diferentes coronavirus beta humanos, de modo que no haga falta buscar un nuevo anticuerpo para el siguiente, sino que dispongamos de un anticuerpo listo para su uso

Jean-Christophe Audonnet, director de I+D de vacunas en Boehringer Ingelheim

El canal desarrollado por la ZAPI ha producido anticuerpos para las tres enfermedades y est¨¢ dise?ado para entrar en acci¨®n siempre que aparezca un nuevo virus. Est¨¢ pensado para que pueda responder a aproximadamente el 90% de todos los virus emergentes posibles.¡°No buscamos ni la vacuna mejor ni la m¨¢s fant¨¢stica. El objetivo es desplegar vacunas (para animales) y anticuerpos (para humanos) para el m¨¢ximo n¨²mero de animales o personas. Aunque la vacuna solo proteja al 80% de la poblaci¨®n, frenar¨¢ el brote¡±, asegura Audonnet.

Entretanto, ha resultado que algunos de los anticuerpos que el equipo ha producido contra el MERS funcionan tambi¨¦n contra otros coronavirus beta, una familia que incluye el virus causante de la pandemia actual. Estos son los anticuerpos cuya producci¨®n se est¨¢ acelerando para ver si podr¨ªan utilizarse, quiz¨¢ en caso de que el pr¨®ximo a?o se produjese una segunda oleada de covid-19. Los participantes en el proyecto esperan tenerlos listos para ensayos en humanos hacia finales de a?o.

Amplio espectro

M¨¢s a largo plazo, tambi¨¦n se plantea la perspectiva de tener listos anticuerpos de amplio espectro para la pr¨®xima epidemia, si procede de la misma familia. ¡°Creemos que realmente podemos generar anticuerpos que ofrezcan protecci¨®n cruzada contra diferentes coronavirus beta humanos, de modo que no haga falta buscar un nuevo anticuerpo para el siguiente, sino que dispongamos de un anticuerpo listo para su uso¡±, afirma Audonnet.

¡°Lo que vemos ahora con el nuevo coronavirus es, dir¨ªa yo, muy excepcional¡±, opina Volker Thiel, vir¨®logo de la Universidad de Berna, Suiza. ¡°Por lo general un virus no se adapta bien a un nuevo anfitri¨®n¡±. Thiel dirige un proyecto denominado COV RESTRIC, que ha estado investigando en qu¨¦ manera difiere la respuesta de las especies animales ante el ataque de diversos coronavirus.

El equipo qued¨® sorprendido al descubrir un potente mecanismo de defensa com¨²n a todos los animales sometidos a estudio: murci¨¦lagos, camellos, macacos Rhesus y ratones. Thiel explica que se trata de una posible v¨ªa para hallar nuevas terapias.

Dos fases

Cuando un pat¨®geno ataca, el sistema inmunitario organiza una respuesta en dos fases: una gen¨¦rica instant¨¢nea, y otra m¨¢s lenta adaptada al pat¨®geno espec¨ªfico. En la primera respuesta, las c¨¦lulas liberan interfer¨®n, una advertencia a los tejidos del cuerpo para que produzcan hasta 350 prote¨ªnas diferentes con la esperanza de que frenen el virus.

Los cient¨ªficos aprovecharon una biblioteca de genes elaborada por cient¨ªficos estadounidenses, cada uno de los cuales codifica una de estas 350 prote¨ªnas. Descubrieron que, cuando se administraba coronavirus a las c¨¦lulas, cada una de las cuales conten¨ªa uno de estos genes, una mol¨¦cula, la LY6E, resultaba m¨¢s eficaz que las otras a la hora de contrarrestarlos.

Descubrieron lo mismo con los diversos coronavirus que probaron, incluidos los que causan MERS, s¨ªndrome respiratorio agudo severo (SARS) y algunos que causan el resfriado com¨²n. ¡°Me choc¨® mucho observar un efecto tan potente¡±, reconoce Stephanie Pf?nder, que colabor¨® en el proyecto y ahora trabaja en la Ruhr Universit?t Bochum, de Alemania.

Lo que m¨¢s les sorprendi¨® fue que, en un modelo de rat¨®n, los coronavirus afectaban especialmente a las c¨¦lulas implicadas en la segunda respuesta corporal, la respuesta inmunitaria a medida. Si estas c¨¦lulas inmunitarias no producen r¨¢pidamente LY6E, el coronavirus las barre, destruyendo la oportunidad del cuerpo para lanzar la segunda oleada de defensas sostenidas contra la enfermedad. ¡°Se trata de una mol¨¦cula muy importante¡±, se?ala Thiel, y a?ade: ¡°Si cualquier miembro de nuestra poblaci¨®n tiene un defecto en ese gen (que la codifica), podr¨ªa ser muy vulnerable a las enfermedades infecciosas¡±.

Sin embargo, podr¨ªa ser tambi¨¦n una posible ruta hacia nuevas terapias contra el SARS-CoV-2 y otros coronavirus, incluido el del resfriado com¨²n. ¡°Lo que tambi¨¦n se deduce es que si logr¨¢semos estimular la expresi¨®n de este gen podr¨ªamos estar m¨¢s protegidos¡±, concluye.

Este art¨ªculo ha sido originalmente publicado en ingl¨¦s en Horizon, la revista de investigaci¨®n e innovaci¨®n de la UE. La investigaci¨®n de este art¨ªculo est¨¢ financiada por la UE y la Iniciativa de Medicinas Innovadoras.

Traducci¨®n de NewsClips.

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