Puerta abierta a la inmunoterapia en el c¨¢ncer m¨¢s agresivo

La puerta de la inmunoterapia se ha abierto, por primera vez, al c¨¢ncer m¨¢s agresivo: el tumor de p¨¢ncreas. Este tipo de neoplasias son una de las grandes piedras en el zapato de la investigaci¨®n oncol¨®gica. Por mucho que lo intentan, los onc¨®logos no consiguen dar con un tratamiento verdaderamente eficaz que d¨¦ una vuelco al pron¨®stico de este c¨¢ncer, cuya supervivencia a los cinco a?os apenas alcanza al 5% de los pacientes. Casi ning¨²n tratamiento dirigido ha funcionado. ...

La puerta de la inmunoterapia se ha abierto, por primera vez, al c¨¢ncer m¨¢s agresivo: el tumor de p¨¢ncreas. Este tipo de neoplasias son una de las grandes piedras en el zapato de la investigaci¨®n oncol¨®gica. Por mucho que lo intentan, los onc¨®logos no consiguen dar con un tratamiento verdaderamente eficaz que d¨¦ una vuelco al pron¨®stico de este c¨¢ncer, cuya supervivencia a los cinco a?os apenas alcanza al 5% de los pacientes. Casi ning¨²n tratamiento dirigido ha funcionado. Tampoco la inmunoterapia, una de las grandes revoluciones de la ¨²ltima d¨¦cada, parec¨ªan servir para combatir este tumor. Hasta ahora. Un grupo de investigadores ha lanzado el primer disparo certero contra el tumor al combinar dos inmunoterapias con una quimioterapia y lograr mejorar ligeramente la supervivencia. Por ahora solo es una prueba de concepto y queda recorrido, advierten cautelosos los onc¨®logos consultados, pero es la primera vez que una inmunoterapia responde ante este tumor.

El c¨¢ncer de p¨¢ncreas es una tormenta perfecta. Se detecta mal y demasiado tarde: de entrada, la propia naturaleza del tumor tiene tendencia a diseminarse r¨¢pidamente por otros ¨®rganos y generar met¨¢stasis; pero, adem¨¢s, el p¨¢ncreas est¨¢ en un lugar complejo en el organismo, en el centro del abdomen en la parte m¨¢s profunda, cuesta de ver y es poco accesible. Tampoco hay un m¨¦todo de screening que permita cribar o detectar precozmente la enfermedad. ¡°Los que trabajamos en c¨¢ncer de p¨¢ncreas conocemos de cerca el fracaso. Todas las estrategias que se han utilizado han tenido resultados malos¡±, admite Andr¨¦s Mu?oz, onc¨®logo del hospital Gregorio Mara?¨®n de Madrid.

Quiz¨¢s por sus mutaciones ¡ªtiene muchas en el gen KRAS, para el que no hay f¨¢rmacos, se?ala Mu?oz¡ª, o por el propio ambiente tumoral, que escapa al sistema inmune ¡ªpor eso la inmunoterapia no funciona, solo en apenas el 1% que tiene una particularidad molecular (inestabilidad de microsat¨¦lites)¡ª, el c¨¢ncer de p¨¢ncreas ha sorteado los envites de arsenal terap¨¦utico dise?ado para combatirlo. Solo cuentan con quimioterapia y, en algunos casos, un f¨¢rmaco dirigido de mantenimiento (el olaparib) tras la quimio.

Siete letras, apenas tres s¨ªlabas, son las que m¨¢s traen de cabeza a los onc¨®logos cuando tienen delante un c¨¢ncer de p¨¢ncreas. Es el estroma, un tejido fibroso muy denso que rodea ¡ªy protege¡ª a las c¨¦lulas tumorales y dificulta la entrada de f¨¢rmacos. Este tejido tiene, adem¨¢s, c¨¦lulas inmunosupresoras que bloquean la entrada del sistema inmune, el ej¨¦rcito de c¨¦lulas que defiende a nuestro organismo de agentes malignos. ¡°Es uno de los tumores en los que hemos conseguido menos aumento en la supervivencia¡±, admite Teresa Macarulla, investigadora principal del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del Vall d¡¯Hebron Institut d¡¯Oncologia (VHIO). Cada a?o se diagnostican en Espa?a m¨¢s de 8.300 tumores de p¨¢ncreas y son el tercer tumor m¨¢s mortal, solo por detr¨¢s del de pulm¨®n y el de col¨®n. ¡°La incidencia y la mortalidad es pr¨¢cticamente la misma. Solo se curan el 20% de los que operas¡±, apostilla Ana Fern¨¢ndez Montes, miembro de la junta directiva de la Sociedad Espa?ola de Oncolog¨ªa M¨¦dica (SEOM).

El estudio internacional, en el que ha participado el VHIO, el Mara?¨®n y otros hospitales espa?oles abre la puerta a nuevas estrategias terap¨¦uticas en un tumor que tiene, a su alcance, poco m¨¢s que la quimioterapia para combatirlo. El plan de los investigadores era penetrar en ese estroma para alcanzar las c¨¦lulas tumorales y destruirlas. La inmunoterapia, por si sola, se hab¨ªa demostrado poco eficaz porque no llegaba a cruzar esa barrera y hab¨ªa que plantear una estrategia m¨¢s compleja.

As¨ª, los investigadores optaron por combinar un ataque en tres pasos: primero, prepararon el terreno con el f¨¢rmaco BL-8040, un inhibidor del receptor CXCR4 que promueve que los linfocitos T, que forman parte del sistema inmune, se infiltren en el tumor. ¡°Lo damos durante una semana para preparar el tumor. Esto hace que se reduzcan las c¨¦lulas inmunosupresoras y aumenten las c¨¦lulas inflamatorias activas¡±, explica Macarulla. El BL-8040 es la avanzadilla que abre camino al pembrolizumab, un conocido f¨¢rmaco inmunoter¨¢pico que despierta al sistema inmune para que reconozca las c¨¦lulas tumorales y las ataque. Este f¨¢rmaco y la quimioterapia se retroalimentan para combatir al tumor: la quimio provoca muerte celular y hace, a su vez, que el pembrolizumab est¨¦ m¨¢s activo.

El estudio (un ensayo en fase II denominado COMBAT), que se ha publicado en la revista Nature, midi¨® los resultados de 35 pacientes tratados solo con inmunoterapia versus 22 pacientes tratados con la combinaci¨®n de f¨¢rmacos. Eran pacientes muy seleccionados, con buena situaci¨®n f¨ªsica y una funci¨®n hep¨¢tica y renal solvente, que se hab¨ªan mostrado refractarios a la primera l¨ªnea de tratamiento con quimioterapia. Y el resultado es que la combinaci¨®n de las dos inmunoterapias con la quimio elev¨® la supervivencia de 3,3 meses a 7,8. ¡°El objetivo era ver la tasa de respuesta y resulta que en el 32% de los pacientes el tumor se redujo y en el 77% el tumor no creci¨®", se?ala Macarulla, que particip¨® en el estudio.

Prudencia en los datos

Los onc¨®logos piden cautela a la hora de analizar los datos, pues el n¨²mero de pacientes tratados es limitado y ser¨¢ necesario un estudio m¨¢s amplio y aleatorizado para confirmar los primeros resultados. Con todo, admiten, el hallazgo es prometedor. ¡°Es una primera fase, la prueba de concepto, pero es la primera vez que tenemos una puerta abierta a la inmunoterapia¡±, valora la onc¨®loga del VHIO. Coincide Mu?oz, que tambi¨¦n ha participado en el ensayo: ¡°Hay que dimensionar el hallazgo. Es el primer paso y los resultados reflejan un beneficio significativo, pero hay que acabar de comprobarlo y hacer m¨¢s ensayos¡±.

Para la onc¨®loga especialista en p¨¢ncreas del Hospital del Mar, Laura Visa, los datos son ¡°muy buenos¡±. La experta, ajena al estudio recuerda que, hasta ahora, ¡°los resultados eran muy pobres¡± con la inmunoterapia y ahora, el ensayo demuestra que se ¡°ha logrado modular el estroma¡±. Con todo, advierte de que hay que hacer m¨¢s estudios porque ¡°no es la primera vez que un ensayo en fase II da buenos resultados y en fase III se cae¡±. Todav¨ªa no es una terapia que se pueda indicar y administrar actualmente a un paciente con c¨¢ncer de p¨¢ncreas. ¡°Los datos de este estudio son prometedores, te dicen que puede haber una diana, pero es un estudio en fase II y con pocos pacientes. Son datos muy preliminares", insiste Fern¨¢ndez Montes, que no ha participado directamente en el estudio aunque un paciente suyo, del hospital de Ourense, s¨ª fue reclutado para el ensayo. ¡±Estamos lejos de decir que es un est¨¢ndar de tratamiento¡±, admite el onc¨®logo del Gregorio Mara?¨®n.

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