La resistencia del c¨¢ncer a la prometedora inmunoterapia

Como estrategia para combatir el c¨¢ncer, la inmunoterapia era ¡ªy es¡ª el plan perfecto para los onc¨®logos: estimular las defensas del propio organismo para que identifiquen las c¨¦lulas tumorales y las ataquen. Menos agresiva que la quimioterapia, m¨¢s dirigida al foco tumoral y con un potencial de efecto memoria, estos tratamientos han mejorado la supervivencia en tumores de muy mal pron¨®stico y se han convertido en una de las grandes revoluciones de la d¨¦cada en la lucha contra el c¨¢ncer. Tanto, que su evoluci¨®n ha arrollado a la comunidad cient¨ªfica, que a duras penas es capaz de seguir el vertiginoso ritmo de este fen¨®meno en la pr¨¢ctica cl¨ªnica. Los m¨¦dicos ya tienen pacientes que viven y se medican m¨¢s tiempo de lo estudiado en los ensayos, algunos enfermos desarrollan efectos secundarios inesperados y los onc¨®logos a¨²n no pueden responder a por qu¨¦ la inmunoterapia funciona en algunas personas y en otras no. Los expertos coinciden en que estos tratamientos ¡°han venido para quedarse¡±, pero todav¨ªa falta camino por recorrer: solo llega 25% de los tumores.

M¨¢s informaci¨®n

La supervivencia a los tumores agresivos ya se cuenta por a?os

La inmunoterapia aumenta la supervivencia de muchos pacientes de c¨¢ncer de piel, cabeza o pulm¨®n

El plan perfecto contra el c¨¢ncer llevaba a?os cocin¨¢ndose, pero algo fallaba. Como si de un coche se tratase, por muchos caballos de potencia que los investigadores a?ad¨ªan al sistema inmune para hacerlo m¨¢s fuerte, la respuesta era siempre insuficiente. En los noventa, James P. Allison y Tasuku Honjo ¡ªganadores del premio Nobel y padres de la inmunoterapia¡ª dieron una vuelta de tuerca a ese plan perfecto y comenzaron a probar que, para reactivar el sistema inmune, m¨¢s que reforzarlo hab¨ªa que levantarle el freno. Honjo descubri¨® unas mol¨¦culas (PD-1) pegadas a las c¨¦lulas tumorales, que hac¨ªan de muro de contenci¨®n sobre el sistema inmune. Allison, por su parte, encontr¨® tambi¨¦n otras trabas, las prote¨ªnas CTLA-4, y desarroll¨® un anticuerpo que pod¨ªa unirse a ellas y bloquear su funci¨®n de freno del sistema inmune. Hicieron falta casi dos d¨¦cadas para perfeccionar ese concepto y alumbrar en 2011 la primera inmunoterapia, el ipilimumab, contra el melanoma metast¨¢sico. La supervivencia pas¨® de seis meses a contarse por a?os. Desde entonces, la evoluci¨®n de estos tratamientos ha sido de v¨¦rtigo (hay actualmente unos 2.000 ensayos en marcha con esta estrategia terap¨¦utica).

¡°La inmunoterapia ha sido la panacea r¨¢pida para el 25% de los tumores. Pero hay un 75% restante en los cuales su sistema inmune a¨²n no ha reconocido al tumor. Los medicamentos de inmunoterapia que tenemos hasta ahora son capaces de despertar al sistema inmune si este previamente ha reconocido el tumor¡±, puntualiza Josep Tabernero, director del Vall d¡¯Hebron Instituto de Oncolog¨ªa de Barcelona (VHIO). Donde mejor funciona la inmunoterapia es en tumores calientes. Esto es, cuando hay actividad del sistema inmune (linfocitos) en el entorno tumoral. Actualmente hay dos familias de f¨¢rmacos comercializados que funcionan para combatir esos frenos al sistema inmune. Se administran para melanomas y tumores de pulm¨®n, ri?¨®n, vejiga, linfomas de Hodgkin, un subgrupo de mama, los de cabeza y cuello y un subtipo de colon.

¡°La inmunoterapia que tenemos hasta ahora son liberadores de este freno, pero si el sistema inmune no ha reconocido al tumor como algo anormal, por mucho que liberes al sistema inmune, no empezar¨¢ a tocar la enfermedad¡±, advierte Tabernero. Precisamente, la b¨²squeda de mecanismos para que el sistema inmune reconozca y active su ej¨¦rcito defensivo es una de las cuentas pendientes. Los investigadores est¨¢n probando con virus oncol¨ªticos (modificados en el laboratorio para que entren en el tumor y lo destruyan desde dentro), anticuerpos monoclonales, vacunas y otras estrategias terap¨¦uticas para calentar ese tumor y que el sistema inmune reconozca las c¨¦lulas malignas. Por lo pronto, la inmunoterapia no funciona en el 95% de los tumores de colon, en la mitad de los casos de c¨¢ncer g¨¢strico, en el de p¨¢ncreas, en los sarcomas o en el 40% de los tumores pulmonares, por ejemplo.

"Hay mucha incertidumbre con la duraci¨®n ¨®ptima del tratamiento¡±, sostiene la onc¨®loga Edurne Arriola

La selecci¨®n de los pacientes tributarios de estos f¨¢rmacos tambi¨¦n trae de cabeza a los onc¨®logos. ¡°Tenemos que mejorar la calidad de la asistencia, que existan centros de referencia de biomarcadores para poder predecir qu¨¦ pacientes se van a beneficiar¡±, apunta Vicente Guillem, presidente de la Fundaci¨®n para la Excelencia y Calidad de la Oncolog¨ªa (ECO). La entidad ha presentado una hoja de ruta en la que reclama un registro de tumores de pacientes tratados con inmunoterapia para estudiar la eficacia y la seguridad del paciente, ver las toxicidades y analizar la supervivencia global. ¡°La inestabilidad de microsat¨¦lites, por ejemplo, es un marcador y te garantiza que un 50% o 60% de estos pacientes te va a responder est¨¦ donde est¨¦ la neoplasia porque esos tumores tienen muchas mutaciones, muy raras, y estimulan mucho la respuesta inmunitaria¡±, explica Edurne Arriola, onc¨®loga del hospital del Mar de Barcelona. Los expertos abogan por profundizar en el estudio del nicho de pacientes que podr¨ªan beneficiarse para optimizar, tambi¨¦n, los recursos y?garantizar la equidad de acceso en todos los territorios. Las inmunoterapias pueden costar entre 3.000 y 4.000 euros al mes por paciente.?

Otra de las limitaciones de la inmunoterapia es, precisamente, su juventud. El primer f¨¢rmaco se aprob¨® en 2011 para melanoma, pero la terapia no lleg¨® a otros tumores m¨¢s comunes hasta hace cinco a?os. Adem¨¢s, los tempos del laboratorio son m¨¢s lentos que la realidad que se impone en la consulta. ¡°Hay estudios cl¨ªnicos que definen que el m¨¢ximo de tratamiento son dos a?os. Pero ahora estamos vi¨¦ndonos en la situaci¨®n de que han pasado los dos a?os y no sabemos qu¨¦ hacer porque el paciente est¨¢ fenomenal, con la enfermedad controlada y no te apetece nada quitarle el tratamiento. Hay mucha incertidumbre con la duraci¨®n ¨®ptima del tratamiento¡±, sostiene Arriola. Seg¨²n los expertos, ya hay casos de largos supervivientes que pararon el tratamiento a los dos a?os y llevan varios a?os con la enfermedad controlada. ¡°Sabemos que tratar para toda la vida no ser¨¢ necesario en todos los pacientes, pero no sabemos en cu¨¢les¡±, agrega Arriola.

Aunque la inmunoterapia se tolera bien en la mayor¨ªa de los casos (95%), tambi¨¦n tiene efectos adversos m¨¢s o menos complejos. La sobreestimulaci¨®n del sistema inmune puede precipitar dolencias autoinmunes, como tiroiditis, u otros procesos potencialmente mortales, como la miocarditis. ¡°Ahora empezamos a ver disminuci¨®n de la funci¨®n del tiroides o de la hip¨®fisis, alteraciones pancre¨¢ticas... No es muy frecuente, pero puede pasar. El riesgo que hay cuando t¨² reactivas el sistema inmune, es que se pase de rosca¡±, ejemplifica Tabernero. Y los da?os colaterales a¨²n sorprenden en las consultas. ¡°Los efectos secundarios son poco conocidos por los onc¨®logos cl¨ªnicos y hay que hacer un abordaje multidisciplinar para detectarlos pronto¡±, apostilla Javier Cort¨¦s, investigador del VHIO y jefe del programa de c¨¢ncer de mama de las cl¨ªnicas Ruber Internacional y Quir¨®n Barcelona.

Las inmunoterapias pueden costar entre 3.000 y 4.000 euros al mes por paciente

Adem¨¢s, los onc¨®logos han empezado a detectar las primeras resistencias del tumor a estos f¨¢rmacos. ¡°La inmunoterapia es fant¨¢stica porque modulas nuestro organismo para que luche contra quien tiene que luchar, pero los tumores tambi¨¦n aprenden a moldear esas defensas. El problema es que desconocemos los mecanismos por los que los tumores son resistentes al sistema inmune¡±, apostilla Cort¨¦s.

Pese a las limitaciones, aseguran los expertos, la inmunoterapia ha abierto ¡°una nueva era¡± en la lucha contra el c¨¢ncer. Aunque Guillem puntualiza: ¡°Desplazar¨¢ otros tipos de tratamiento, pero no va a acabar con el c¨¢ncer en may¨²sculas¡±.