Una investigaci¨®n descubre antibi¨®ticos ocultos en prote¨ªnas de sistemas ajenos al inmunitario

Los protagonistas del elenco de prote¨ªnas del sistema inmunitario son los anticuerpos, que neutralizan o identifican sustancias extra?as, como virus o bacterias, y las citoquinas, que regulan la respuesta y la comunicaci¨®n entre las c¨¦lulas. Pero este complejo sistema de defensa frente a las infecciones, principal causa de muerte en la historia de la humanidad hasta el hallazgo de los antibi¨®ticos, cuenta con un actor secundario desconocido hasta ahora y que aporta una nueva visi¨®n del escudo protector del cuerpo. Una investigaci¨®n del Machine Biology Group de la Universidad de Pensilvania, dirigido por el espa?ol C¨¦sar de la Fuente, ha descubierto una nueva categor¨ªa de agentes antimicrobianos, llamados p¨¦ptidos encriptados, ocultos en mol¨¦culas con diferentes funciones en todas las partes del cuerpo, incluidos los ojos. Su investigaci¨®n se publica hoy en Trends in Biotechnology, de Cell Press.

El equipo de De la Fuente ha descodificado con este trabajo uno de los misterios escondidos en el proteoma humano, el conjunto de prote¨ªnas de una persona. En estas mol¨¦culas, que cumplen funciones espec¨ªficas en todos los sistemas, como el nervioso, cardiovascular o digestivo, han hallado cadenas de amino¨¢cidos (p¨¦ptidos) cuyo papel era desconocido. ¡°Est¨¢n escondidos [los p¨¦ptidos encriptados] en prote¨ªnas que jam¨¢s hab¨ªamos pensado que puedan tener un rol en el sistema inmune¡±, explica el biotecn¨®logo. Tras dos a?os de trabajo, el equipo ha descubierto que el 98% de los p¨¦ptidos analizados y secuenciados de diferentes partes del cuerpo, incluidos los ojos, se encuentran en prote¨ªnas no relacionadas hasta ahora con la defensa del organismo frente a los pat¨®genos.

El investigador compara estos p¨¦ptidos encriptados con lo que hasta hace poco se consideraba ADN basura, secuencias gen¨¦ticas que se pensaban in¨²tiles, pero que las investigaciones posteriores adjudican funciones que hab¨ªan pasado inadvertidas.

Los p¨¦ptidos encriptados forman parte de prote¨ªnas con un trabajo regular en los distintos sistemas del cuerpo. ¡°Pero hemos descubierto que las cadenas de amino¨¢cidos tienen un empleo extra y cumplen un papel antimicrobiano y modulador de la respuesta inmunitaria¡±, simplifica el investigador. Es lo que denominan ¡°hip¨®tesis de la comunicaci¨®n cruzada¡±, la interacci¨®n de prote¨ªnas de sistemas ajenos al inmunol¨®gico con este para contribuir a la defensa del organismo.

El planteamiento del equipo es que la mayor¨ªa de los p¨¦ptidos encriptados, ante una invasi¨®n bacteriana, conforman una primera l¨ªnea de respuesta contra el pat¨®geno. La labor directa antimicrobiana es la destrucci¨®n de su membrana para debilitarlo, para dejarlo sin muralla defensiva. La segunda acci¨®n es modular o activar la acci¨®n inmunitaria (como pedir refuerzos) para su eliminaci¨®n.

De los p¨¦ptidos sintetizados, ocho (col¨¢genina-3, col¨¢genina-4, zipperina-1, zipperina-2 e inmunosinas 2, 3, 12 y 13) demostraron una notable actividad antiinfecciosa en modelos precl¨ªnicos de rat¨®n y consiguieron reducir las infecciones bacterianas en piel y muslo hasta en cuatro ¨®rdenes de magnitud. En cuanto a sus propiedades inmunomoduladoras, activaron mediadores inflamatorios clave en la respuesta a las infecciones, como la interleucina-6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-¦Á) y la prote¨ªna quimioatractante de monocitos-1 (MCP-1). ¡°En placas de cultivo, el 90% mostr¨® propiedades antimicrobianas¡±, a?ade De la Fuente.

De todos los sistemas analizados en la b¨²squeda de p¨¦ptidos encriptados, uno de los m¨¢s singulares es el ocular. Los ojos no se pueden permitir una respuesta inflamatoria normal en otros ¨®rganos porque afectar¨ªa a la visi¨®n. Es lo que se conoce como privilegio inmune.

El equipo de De la Fuente investig¨® las prote¨ªnas del ojo para averiguar si tambi¨¦n en ese ¡°privilegio¡± actuaban los p¨¦ptidos encriptados. ¡°Es un ambiente interesante para nosotros y los hallazgos completan la respuesta a la pregunta cl¨¢sica sobre c¨®mo se protege el ojo¡±, explica el investigador.

El hallazgo de esta funci¨®n antiinfecciosa de los p¨¦ptidos encriptados tiene dos vertientes relevantes para continuar la investigaci¨®n: una es el descubrimiento de un sistema complementario al conocido para hacer frente a los microbios y la segunda, la posibilidad de aprovechar las secuencias desveladas para desarrollar antibi¨®ticos que hagan frente a las bacterias que han desarrollado resistencia a los mismos y que pueden llegar a causar la muerte.

¡°Estas mol¨¦culas [p¨¦ptidos] que no se hab¨ªan contemplado con anterioridad podr¨ªan desempe?ar un papel crucial en la respuesta del sistema inmunol¨®gico ante las infecciones. Esto no solo puede transformar nuestra comprensi¨®n de la inmunidad, sino que tambi¨¦n ofrece nuevas oportunidades para abordar infecciones que son resistentes a los medicamentos¡±, resume el investigador.

Esa supervivencia de los pat¨®genos a los antibi¨®ticos existentes (AMR por sus siglas en ingl¨¦s) ¡°representa una amenaza crucial para la salud mundial que se asocia con una alta morbilidad y mortalidad, ingresos hospitalarios prolongados y mayores costos de atenci¨®n m¨¦dica¡±, seg¨²n una revisi¨®n publicada en The Lancet Microbe, y en la que ha participado De la Fuente junto a otros 11 investigadores.

Un estudio de Global Burden of Disease identifica los seis pat¨®genos m¨¢s preocupantes de un largo listado por su resistencia a los medicamentos existentes: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa. Una intoxicaci¨®n alimentaria por una variante de la Escherichia coli (O157:H7) detectada entre los clientes de la cadena de hamburgueser¨ªas McDonald¡¯s en Estados Unidos caus¨® la pasada semana una muerte y medio centenar de casos m¨¢s, de los que una decena requiri¨® hospitalizaci¨®n.

¡°Para hacer frente a esta amenaza, es imprescindible desarrollar estrategias antimicrobianas innovadoras, como el reposicionamiento de f¨¢rmacos en combinaci¨®n con los escasos antibi¨®ticos cl¨ªnicamente relevantes¡±, afirma Younes Smani, investigador principal del grupo Infecciones Bacterianas en el Centro Andaluz de Biolog¨ªa del Desarrollo (CABD),profesor del ?rea de Microbiolog¨ªa de la Universidad Pablo de Olavide (UPO) y ajeno al estudio de la Universidad de Pensilvania.

Smani ha liderado una investigaci¨®n, publicada en Frontiers in Pharmacology, en la cual, a partir un f¨¢rmaco utilizado en tratamientos de c¨¢ncer (tamoxifeno y su compuesto raloxifeno), han identificado 27 derivados de tiofeno, de los cuales tres compuestos mostraron un alto potencial antibi¨®tico contra cepas multirresistentes de estas bacterias, entre ellas dos de las consideradas m¨¢s peligrosas (Acinetobacter baumannii y Escherichia coli).

Otra v¨ªa de estudio es la de los fagos, virus con capacidad de matar las bacterias. Una serie de estudios de casos de AMR abordados con esta terapia arroj¨® resultados dispares: de 20 personas tratadas con fagos, la mayor¨ªa con infecciones relacionadas con la fibrosis qu¨ªstica, 11 tuvieron una respuesta positiva a la terapia. Sin embargo, solo cinco lograron eliminar totalmente sus infecciones. Otros seis tuvieron alguna respuesta parcial. El resto no respondi¨® o sus resultados no fueron concluyentes.

Por su parte, el Centro de Investigaci¨®n Cooperativa en Biomateriales CIC biomaGUNE ha creado un nuevo grupo de investigaci¨®n dedicado a la bioingenier¨ªa y la biolog¨ªa celular ascendente (Bottom-up cell Biology and Bioengineering) que pretende explorar los procesos moleculares que tienen lugar en la biolog¨ªa celular bacteriana, es decir, c¨®mo las bacterias forman y reorganizan sus paredes celulares, se dividen y se comunican entre s¨ª o con su organismo hospedador. El objetivo es entender el mecanismo biol¨®gico para dise?ar estrategias novedosas contra la resistencia a los antibi¨®ticos.

El grupo de investigaci¨®n pretende aplicar ingenier¨ªa inversa, un proceso que la directora del equipo, Natalia Baranova, resume como la ¡°reconstrucci¨®n de los procesos celulares desde la base, con una perspectiva ascendente¡±. ¡°Desmontamos componentes moleculares y los reconstruimos de manera similar a lo que hacemos con los coches o los puentes. De esta manera, podemos descubrir c¨®mo la naturaleza ha seleccionado como cr¨ªticos dichos componentes espec¨ªficos, es decir, aspiramos a entender la relaci¨®n entre la composici¨®n molecular y la funci¨®n biol¨®gica ¨²ltima¡±, explica.