El misterioso rol de los virus ancestrales incrustados en el ADN humano

En el libro de instrucciones de la vida, que es el genoma humano, hay unas misteriosas part¨ªculas que acostumbran a permanecer silentes, sin hacer ruido ni funci¨®n alguna, desde hace miles y miles de a?os. Son una especie de virus ancestrales, remanentes de antiguas pandemias, que se incrustaron en el ADN de c¨¦lulas germinales (de ¨®vulos o espermatozoides), y fueron pasando de generaci¨®n en generaci¨®n. Hasta hoy. El 8% del genoma humano est¨¢ formado por esas inquietantes reliquias virales de las que a¨²n no se sabe mucho. Lo poco que se ha descubierto, por ahora, es que, cuando resucitan y se activan, pueden acabar jugando un papel clave en la salud o en la enfermedad: por ejemplo, se han descrito secuencias de estos antiqu¨ªsimos virus que pueden ayudar a desarrollar la placenta o a alentar tumores y enfermedades neurodegenerativas.

Son los retrovirus end¨®genos humanos (HERV, por sus siglas en ingl¨¦s), reliquias virales sin capacidad infectiva que se quedaron en el organismo tras infecciones que sufrieron nuestros ancestros hace millones de a?os. Como sucede con el VIH, aquellos antiqu¨ªsimos retrovirus se insertaron en el material gen¨¦tico de las c¨¦lulas para replicarse. En ese caso, en alg¨²n momento de la evoluci¨®n, esos virus infectaron c¨¦lulas germinales y colaron material gen¨¦tico viral en el genoma de nuestra especie, perpetuando su presencia durante miles y miles de a?os. ¡°Se ha visto que algunos son comunes en otros mam¨ªferos, as¨ª que pueden haber sido de una ¨¦poca de pandemia. Para que tuviese impacto en la evoluci¨®n tuvo que ser una pandemia enorme, que afect¨® a muchos mam¨ªferos y donde tuvieron la capacidad de acceder a c¨¦lulas germinales y expandirse¡±, explica Mar¨ªa del Mar Tom¨¢s, microbi¨®loga del Complexo Hospitalario Universitario de A Coru?a y portavoz de la Sociedad Espa?ola de Infecciosas y Microbiolog¨ªa Cl¨ªnica (SEIMC).

Durante mucho tiempo, esos vestigios de infecciones pret¨¦ritas fueron considerados pasajeros silenciosos de nuestro genoma. Defectuosos o apagados por cambios epigen¨¦ticos, incluso se les consider¨® parte del mal llamado ADN basura porque no codificaban prote¨ªnas. Sin embargo, la comunidad cient¨ªfica ha ido perfilando un poco m¨¢s su papel dentro del organismo y ha descubierto que est¨¢n presentes en tejidos sanos y enfermos, y en todos ellos pueden llegar a tener una funci¨®n. ¡°Con la evoluci¨®n han adquirido m¨²ltiples funciones. Algunas de estas part¨ªculas tienen funciones buenas, como modular la inmunidad o protegernos de otros virus; pero otros se activan de forma mala y pueden causar enfermedades. Antes se asociaba mucho m¨¢s a la enfermedad, pero otros investigadores han encontrado part¨ªculas virales ancestrales en tejido sano, as¨ª que en las enfermedades, se tiene que activar algo m¨¢s. Puede haber factores externos que hacen que se activen y puedan influir en la salud y en la enfermedad¡±, reflexiona Tom¨¢s.

Hay todav¨ªa muchos interrogantes en el aire, como qu¨¦ mecanismo impulsa su actividad o su silencio. Pero la ciencia ya ha empezado a relacionar su expresi¨®n con se?ales de salud o enfermedad. ¡°No est¨¢ claro si la expresi¨®n de retrovirus end¨®genos que acompa?a a la neuroinflamaci¨®n es beneficiosa o perjudicial. La evidencia emergente de los estudios ahora respalda que la sobreexpresi¨®n de HERV-K [un tipo de retrovirus end¨®geno humano] en el cerebro humano no es perjudicial y puede ejercer efectos neuroprotectores¡±, expone un grupo de investigadores chinos e italianos en un art¨ªculo publicado en la revista Frontiers in Microbiology. Tambi¨¦n se ha demostrado que estos retrovirus end¨®genos est¨¢n involucrados en el crecimiento embrionario: la sincitina, por ejemplo, es una prote¨ªna originada por un gen derivado de virus incrustados en el organismo hace millones de a?os y tiene una funci¨®n clave para ayuda a formar la membrana de la placenta que se adhiere al ¨²tero.

Un estudio publicado en la revista Science apuntaba que algunos de estos trozos de ADN viral esparcidos por el genoma participan en la regulaci¨®n de funciones inmunitarias esenciales. En concreto, dentro del sistema inmune innato, que es la primera l¨ªnea de defensa contra los g¨¦rmenes. ¡°Los elementos gen¨¦ticos ego¨ªstas, como estos retrovirus end¨®genos, pueden propagarse por el genoma; si uno de los elementos acaba cerca de un gen implicado en el sistema inmune, la selecci¨®n natural puede actuar para mantener el elemento ah¨ª, y entonces se vuelve parte de la respuesta inmune innata¡±, explicaba a este diario en 2016 uno de los autores del estudio, el genetista Nels Elde. Tom¨¢s incide tambi¨¦n el papel de esas reliquias virales en la defensa del organismo: ¡°Tienen capacidad de activar los interferones [prote¨ªnas que modulan la respuesta inmunitaria]¡±.

Implicados en el desarrollo de tumores

No todas, sin embargo, son funciones buenas. El HERV-K tiene m¨²ltiples copias en el genoma humano y uno de sus subtipos, el HML-2, est¨¢ asociado tambi¨¦n con ciertos tipos de c¨¢ncer y enfermedades neurodegenerativas cuando se expresa de forma aberrante en tejidos de adultos. ¡°HML-2 se ha implicado en el desarrollo del c¨¢ncer, ya que su expresi¨®n se ha asociado con muchos tipos de tumores, como teratocarcinoma, tumores de c¨¦lulas germinales, melanoma, c¨¢ncer de ovario y de pr¨®stata¡±, enumera otro estudio de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU.

En esta l¨ªnea, una investigaci¨®n reciente tambi¨¦n ha asociado la actividad de este tipo de reliquias virales con el desarrollo del glioblastoma, uno de los tumores cerebrales con peor pron¨®stico. ¡°Informamos de la expresi¨®n patol¨®gica de HML-2 en gliomas malignos tanto en el l¨ªquido cefalorraqu¨ªdeo como en el tejido tumoral que se asoci¨® con un fenotipo de c¨¦lulas madre cancerosas y malos resultados¡±, explicaron los autores. Joan Seoane, profesor investigador ICREA y codirector del Programa de Investigaci¨®n Precl¨ªnica y Traslacional del Vall d¡¯Hebron Institut d¡¯Oncologia (VHIO), admite que el conocimiento sobre el papel de estos fragmentos de virus antiguos es a¨²n muy limitado: ¡°Sabemos muy poco, pero tenemos la sospecha de que esto es muy importante¡±.

La hip¨®tesis de los cient¨ªficos es que estos restos de retrovirus integrados adquieren mutaciones y van cambiando sin que pase nada, pero al organismo no le gustan y los silencia con el epigenoma, que es todo ese entramado de compuestos qu¨ªmicos y prote¨ªnas que se pegan a los genes y, aunque no modifican su secuencia, s¨ª provocan variaciones qu¨ªmicas que afectan a sus funciones. ¡°Entonces, en c¨¦lulas normales, con el epigenoma controlado, no pasa nada, pero en tumores, donde todo se desregula y hay una hipometilaci¨®n del ADN [este fen¨®meno contribuye al origen de las c¨¦lulas cancerosas al crear una inestabilidad cromos¨®mica], los restos virales m¨¢s recientes pueden despertar. El c¨¢ncer, al ser aberrante, despierta cosas que hemos silenciado durante millones de a?os¡±, explica Seoane.

El c¨¢ncer, al ser aberrante, despierta cosas que hemos silenciado durante millones de a?os¡±

Joan Seoane, codirector del Programa de Investigaci¨®n Precl¨ªnica y Traslacional del Vall d¡¯Hebron Institut d¡¯Oncologia (VHIO)

A estas reliquias virales tambi¨¦n se les ha encontrado un rol en el envejecimiento celular. Una investigaci¨®n publicada recientemente en la revista Cell ha observado ¡ªen ¨®rganos de mono y en tejidos humanos¡ª que estos trozos de virus antiguos (en concreto, el HML-2) se pueden reactivar y provocar la formaci¨®n de part¨ªculas parecidas a retrovirus dentro de las c¨¦lulas responsables del envejecimiento y del c¨¢ncer. ¡°Est¨¢ claro que muchas de estas secuencias [de virus integradas en el ADN humano] empiezan a descontrolarse a lo largo de nuestras vidas y est¨¢n asociadas a la mayor parte de las enfermedades: c¨¢ncer, neurodegenerativas, de cart¨ªlago, de m¨²sculo¡±, expon¨ªa a este diario hace unos meses el cient¨ªfico espa?ol Juan Carlos Izpisua, coautor del estudio. Seg¨²n los investigadores, en experimentos con c¨¦lulas en laboratorio vieron que estos f¨®siles gen¨¦ticos pod¨ªan llegar a otras c¨¦lulas m¨¢s j¨®venes y hacer que estas envejeciesen.

Estos mismos autores tambi¨¦n han profundizado en otro estudio sobre la degeneraci¨®n de neuronas durante en envejecimiento y han reportado, en monos y humanos, que la resurrecci¨®n de retrovirus end¨®genos propician una respuesta inmune y ¡°en ¨²ltima instancia, la degeneraci¨®n de las neuronas¡±. En modelos in vivo e in vitro, el estudio tambi¨¦n demuestra que si se silencian estas reliquias virales, se inhibe la senilidad neuronal asociada al envejecimiento.

A prop¨®sito del papel de HML-2 en la salud y en la enfermedad, la literatura cient¨ªfica tambi¨¦n ha reportado una relaci¨®n entre estas part¨ªculas y la esclerosis lateral amiotr¨®fica (ELA): se han detectado secuencias de ARN del HERV-K en neuronas motoras de pacientes con ELA y se ha observado que un ¡°aumento de la expresi¨®n de la prote¨ªna de la cubierta de HERV-K en las neuronas motoras superiores e inferiores era neurot¨®xico y capaz de causar degeneraci¨®n celular¡±, apunta un estudio italiano. En la l¨ªnea de las enfermedades neurol¨®gicas, la activaci¨®n de varias familias de HERV tambi¨¦n se han asociado a un mayor riesgo de esclerosis m¨²ltiple y se ha encontrado, adem¨¢s, una relaci¨®n entre la actividad de ciertas reliquias virales y el desarrollo de la esquizofrenia.

Inc¨®gnitas pendientes

El campo de estudio sobre los HERV es muy amplio y quedan todav¨ªa muchas dudas por resolver sobre sus mecanismos de activaci¨®n, c¨®mo se comportan y, sobre todo, c¨®mo atajarlos si, como sugieren decenas de investigaciones, cumplen un rol esencial en el desarrollo de algunas enfermedades. A prop¨®sito de la influencia de los HERV en el glioblastoma, Seoane plantea: ¡°Falta conocer cu¨¢l es el mecanismo que le da una ventaja selectiva al tumor, c¨®mo ayuda a que el c¨¢ncer crezca¡±.

De forma global, sobre los mecanismos que hace resucitar a estos vestigios virales, insiste tambi¨¦n Tom¨¢s: ¡°Hay que ver cu¨¢les son estos mecanismos que hacen que algunas c¨¦lulas y humanos los tengan y otros no. A lo mejor, hay cierto tipo de transposones espec¨ªficos [implicados]¡±. Los transposones son secuencias de ADN capaz de replicarse y, como una especie de genes saltarines, insertarse en otras partes del genoma. Los retrovirus end¨®genos son solo un tipo de ellos, pero hay m¨¢s. La microbi¨®loga aboga por encontrar dianas terap¨¦uticas en este campo para bloquearlas y eliminarlas: ¡°No puedes bloquear todos los retrovirus porque algunos pueden tener funciones buenas, pero estos transposones s¨ª los podr¨ªas tratar, incluso con CRISPR [una especie de tijera gen¨¦tica para editar el genoma] o con anticuerpos¡±.

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