La inteligencia artificial resucita mol¨¦culas del mamut para crear antibi¨®ticos

En pocos a?os, morir de la frecuente neumon¨ªa bacteriana o de una com¨²n infecci¨®n podr¨ªa ser habitual. De todas las amenazas que afronta la humanidad, una de las 10 principales es la resistencia a los antibi¨®ticos, seg¨²n la Organizaci¨®n Mundial de la Salud (OMS). De acuerdo con los datos de su grupo especializado (IACG, por sus siglas en ingl¨¦s), las enfermedades farmacorresistentes podr¨ªan causar m¨¢s de 10 millones de muertes anuales en 2050, m¨¢s del doble que ahora. El biotecn¨®logo espa?ol C¨¦sar de la Fuente, investigador principal del laboratorio que lleva su nombre, tambi¨¦n conocido como grupo Machine Biology de la Universidad de Pensilvania, lleva m¨¢s de una d¨¦cada rebuscando, con ayuda de la inteligencia artificial y el aprendizaje profundo (deep learning), nuevas mol¨¦culas a las que los microorganismos no hayan aprendido a¨²n a sobrevivir. Las ha encontrado, y resucitado, en nuestros antepasados neandertales y denisovanos. Ahora, seg¨²n publica Nature Biomedical Engineering, en animales extintos, como el mamut. Una carrera contra el reloj en la que todo puede esconder una soluci¨®n, desde las especies desaparecidas hasta la materia oscura microbiana, microorganismos que han dejado material gen¨¦tico en cualquier medio, pero que a¨²n no se han cultivado en laboratorio.

De seguir como hasta ahora el ritmo de generaci¨®n de resistencias a los antibi¨®ticos, la salud de la humanidad retroceder¨¢ un siglo, hasta la era previa a la penicilina. Impedir este gigantesco paso atr¨¢s es la misi¨®n de C¨¦sar de la Fuente y su laboratorio.

El hallazgo de compuestos con potencial antibi¨®tico en neandertales y denisovanos les abri¨® la puerta a traspasar la frontera de lo existente y buscar en especies desaparecidas. ¡°Nos anim¨® a preguntarnos: ?por qu¨¦ no explorar todos los animales, todos los organismos extintos disponibles para la ciencia?¡±, explica De la Fuente, considerado uno de los 10 principales investigadores del mundo.

La clave ha sido la tecnolog¨ªa, cuya fusi¨®n con la biolog¨ªa permite desvelar mundos hasta ahora ocultos o ya desaparecidos. ¡°Para poder explorar cientos de proteomas [conjunto completo de prote¨ªnas elaboradas por un organismo] al mismo tiempo, hemos tenido que desarrollar un modelo de inteligencia artificial m¨¢s poderoso que el usado anteriormente. Creamos un modelo de deep learning que a¨²na lo ¨²ltimo de la inteligencia artificial y de machine learning [aprendizaje autom¨¢tico] basado en redes neuronales¡±, detalla el investigador, que bautiz¨® el sistema como APEX (Antibiotic Peptide de-Extinction o Desextinci¨®n de P¨¦ptidos Antibi¨®ticos).

¡°Nos permiti¨® explorar organismos a lo largo de la historia evolutiva, incluidos los periodos del pleistoceno y el holoceno. Investigamos much¨ªsimas especies, desde ping¨¹inos extinguidos al mamut o el perezoso gigante que Charles Darwin descubri¨® en una de sus expediciones a la Patagonia¡±, relata.

De ese ingente trabajo se extrajo un total de 10.311.899 p¨¦ptidos (cadenas cortas de amino¨¢cidos vinculados por uniones qu¨ªmicas) y se identificaron 37.176 secuencias con actividad antimicrobiana de amplio espectro. Casi un tercio de ellas (11.035) no se encuentran en organismos existentes. ¡°Como estamos trayendo de vuelta a la vida mol¨¦culas que existieron hace miles de a?os, las bacterias pat¨®genas contempor¨¢neas jam¨¢s las han visto y lo m¨¢s probable es que no tengan mecanismos de resistencia¡±, explica.

Muchas de las secuencias han demostrado eficacia antimicrobiana in vitro (cajas de cultivo o placas de Petri) y algunas han sido capaces de matar bacterias pat¨®genas contempor¨¢neas en modelos de rat¨®n de relevancia precl¨ªnica con una eficacia equiparable a la de antibi¨®ticos disponibles hoy y con dosis menores. Se han probado con accesos de piel e infecciones profundas del muslo.

Su origen, hasta ahora desconocido, ha obligado al equipo a desarrollar incluso una terminolog¨ªa nueva. En el caso del antepasado extinto del elefante, la peque?a prote¨ªna descubierta se denomina mamutsina; la procedente del Mylodon darwinii (el antepasado del perezoso descubierto por Darwin), mylodonina; y equusina es la hallada en la cebra actual y en sus antepasados.

El equipo tambi¨¦n ha experimentado con la combinaci¨®n de varias mol¨¦culas de una misma especie o de dos similares (mamut y elefante antiguo) por si potenciaban su actividad antimicrobiana frente a la prote¨ªna singular. Tambi¨¦n falta por observar si los microorganismos desarrollan resistencia a estos nuevos compuestos y en cu¨¢nto tiempo. ¡°Est¨¢ en la lista¡±, precisa De la Fuente.

¡°Este trabajo, nos permite ir al pasado y encontrar secuencias diferentes, una diversidad de mol¨¦culas que nos pueden ayudar a hacer frente a la resistencia a los antibi¨®ticos y, quiz¨¢s, a otros problemas. Siempre pensamos en el ADN para explorar la vida, pero este trabajo propone empezar a usar mol¨¦culas como fuentes de informaci¨®n evolutiva, para ver c¨®mo progresaron o qu¨¦ tipo de mutaciones ocurrieron a lo largo del tiempo, para aprender m¨¢s sobre nuestro propio sistema inmune y, quiz¨¢s, predecir c¨®mo va a evolucionar¡±, concluye.

El siguiente paso es formalizar con compa?¨ªas farmac¨¦uticas acuerdos y superar el nivel precl¨ªnico en modelos de rat¨®n para pasar a ensayos en humanos o incluso crear una compa?¨ªa surgida del laboratorio de C¨¦sar de la Fuente para culminar lo conseguido a nivel acad¨¦mico.

Luis Ostrosky, jefe de enfermedades infecciosas y epidemiolog¨ªa en UTHealth Houston (University of Texas Health Science Center) y ajeno a las investigaciones de De la Fuente, alaba la l¨ªnea emprendida ante una emergencia que considera real. ¡°Estamos en un tiempo de la historia de la medicina muy peligroso porque la resistencia antimicrobiana aumenta. En la pr¨¢ctica m¨¦dica cotidiana encontramos infecciones que no son tratables con los antibi¨®ticos que existen ahora y eso es grav¨ªsimo porque la medicina depende del uso de antibi¨®ticos para cosas tan rutinarias como cirug¨ªas, terapias o trasplantes. Estamos llegando a la era posantibi¨®tica, cuando ya no tendremos recursos que funcionen y estamos buscando nuevos constantemente¡±.

Estamos llegando a la era posantibi¨®tica, cuando ya no tendremos recursos que funcionen y estamos buscando nuevos constantemente

Luis Ostrosky, jefe de enfermedades infecciosas y epidemiolog¨ªa en UTHealth Houston

En este sentido, el investigador, formado en la Universidad Nacional Aut¨®noma de M¨¦xico, defiende todas las l¨ªneas de b¨²squeda. ¡°Los mejores antibi¨®ticos que hemos tenido en la historia de la medicina vienen de la naturaleza¡±, resalta para indicar hallazgos en plantas, insectos y otros animales, como el tibur¨®n. ¡°Este tipo de investigaci¨®n [la del C¨¦sar de la Fuente Lab] siempre me ha parecido muy interesante. Estamos viendo en especies extintas antibi¨®ticos que no han estado presentes en la naturaleza en miles o millones de a?os, por lo que no han sufrido la presi¨®n evolutiva¡±, se?ala

Ostrosky resalta que es una carrera permanente que cuenta con una dificultad a?adida: ¡°Los antibi¨®ticos no son un buen negocio para la industria farmac¨¦utica porque generalmente sus cursos son muy cortos: los pacientes se curan r¨¢pido y en la industria farmac¨¦utica el dinero est¨¢ en las enfermedades cr¨®nicas. Constantemente vemos que salen del mercado despu¨¦s de 10 a?os y vuelven a entrar y a salir. Necesitamos un otro tipo de incentivos que nos den la seguridad de tener antibi¨®ticos que vamos a necesitar en el futuro¡±.

El especialista se?ala apoyos gubernamentales, que ya se han puesto en marcha en Europa y Estados Unidos, o un ¡°modelo de suscripci¨®n¡± para que las compa?¨ªas no dependan tanto de las ventas y que suponga un incentivo fijo. ¡°Hay muchos modelos econ¨®micos, pero, en este momento, definitivamente, necesitamos un cambio de forma de pensar en la industria farmac¨¦utica¡±. En este sentido, aboga por que la Organizaci¨®n Mundial de la Salud tome un papel m¨¢s activo y en la colaboraci¨®n de las agencias norteamericana y europea.

Defiende esta necesidad porque considera ¡°atinada¡± y ¡°realista¡± la alerta de la OMS. ¡°Si no se act¨²a, podemos ver un mundo donde no ser¨ªa seguro hacerse una cirug¨ªa o administrar quimioterapia, que reduce las defensas de los pacientes. Desgraciadamente, no es infrecuente tener conversaciones sobre el fin de la vida con algunos pacientes que tienen infecciones que no son tratables¡±.

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