S¨ªndrome t¨®xico: el laberinto de las anilidas

Los intentos llevados a cabo hasta ahora para reproducir la enfermedad humana en los animales de experimentaci¨®n no han sido satisfactorios desde el punto de vista cr¨ªtico de los expertos. Se han descrito neumonitis, infiltrados perivasculares o lesiones neuromusculares en animales tratados con anilidas, de s¨ªntesis o con aceites adulterados conteniendo estos derivados de la anilina. Sin embargo, tales resultados no han podido reproducirse en otros laboratorios y fueron descartados por insuficicates o artefactuales por los expertos de la OMS en la reuni¨®n de marzo de 1983.Frente a estos resultadas negativos, merecen destacarse dos observaciones recientes que demuestran de manera fehaciente que las anilidas de ¨¢cidos grasos pueden poner en marcha respuestas inmunol¨®gicas celulares y humorales, capaces de explicar aspectos importantes de la patog¨¦nesis del s¨ªndrome t¨®xico.

Por una parte, el grupo de la Fundaci¨®n Jim¨¦nez D¨ªaz, en investigaci¨®n subvencionada por el Plan Nacional del S¨ªndrome T¨®xico, ha demostrado que la adici¨®n de la anilina del ¨¢cida linoleico a leucocitos humanes estimula la producci¨®n de leucotrienios del tipo B4 (LTB4). Este trabajo, que est¨¢ a punto de aparecer en la revista Biochemical Pharmacology, es continuaci¨®n de estudios previos realizados en colaboraci¨®n con el Dr. A. M. Municio, de la facultad de Ciencias de la Universidad Complutense, en los que se demostraba la activaci¨®n de la cascada enzim¨¢tica del ¨¢cido araquid¨®nico en leucocitos por la adici¨®n de anilidas.

Esta observaci¨®n, que fue publicada en la revista de la Federaci¨®n Europea de Sociedades de Bioqu¨ªmica (FEBS Letters) en 1983, ha sido confirmada por el doctor E. Gelp¨ª, del Instituto de Qu¨ªmica Bio-Org¨¢nica del Consejo Superior de Investigaciones Cient¨ªficas (CSIC) (Barcelona), en observaciones no publicadas realizadas con macr¨®fagos peritoneales de rata.

Similitud con el 'distress' respiratorio

?Qu¨¦ importancia tienen estas observaciones para explicar la patolog¨ªa de los. enfermos de s¨ªndrome t¨®xico? Ante todo hay que se?alar que los leucotrienos son unas sustancias naturales. de reciente descubrimiento, que se producen por la oxidaci¨®n enzim¨¢tica del ¨¢cido araquid¨®nico (un ¨¢cido graso polidesaturado, que es componente esencial de la membrana celular). Los leucotrienos, especialmente el LTB4, se consideran como uno de los m¨¢s potentes mediadores, de la reacci¨®n inflamatoria, por su capacidad de movilizar y atraer a los leucocitos polimorfonucleares y eosin¨®filos hacia los sitios donde hay que eliminar sustancias extra?as o microorganismos.Por otro lado hay que considerar la pr¨¢ctica unanimidad entre los neum¨®logos acerca de las similitudes entre la fase aguda pulmonar del s¨ªndrome t¨®xico, con su edema intersticial no cardiog¨¦nico, necrosis de las c¨¦lulas alveolares e infiltrados vasculares de granulocitos, y el Distress Respiratorio del Adulto.

Hoy d¨ªa se sabe que este frecuente y letal s¨ªndrome est¨¢ ocasionado, en ¨²ltima instancia, por una acumulaci¨®n de leucocitos en el pulm¨®n, en donde liberan su bater¨ªa de productos citot¨®xicos (destinados en principio a eliminar los agentes pat¨®genos), dando lugar a lesiones endoteliales conducentes al fracaso respiratorio agudo.

De esta forma, la observaci¨®n experimental de los efectos de las anilidas sobre la cascada del araquid¨¢nico y producci¨®n de leucotrienos puede ayudar a explicar los mecanismos responsables de la pleuroneumopat¨ªa y vasculitis generalizada que tantas v¨ªctimas se cobr¨® en la fase aguda del s¨ªndrome t¨®xico.

Las anilidas de ¨¢cidos grasos se comportan adem¨¢s como sustancias capaces de desencadenar una respuesta inmunol¨®gica en los conejos, cuando se les administra por v¨ªa oral, intraperitoneal o subcut¨¢nea. Esta observaci¨®n del grupo de trabajo de los doctores V. Larraga, J. L. D¨ªez y J. Rodrigo (del Centro de Investigaciones Biol¨®gicas, CSIC) aparece publicada en el n¨²mero de septiembre de la revista suiza Experientia.

Algunos aspectos de esta investigaci¨®n ya se hab¨ªan presentado con anterioridad en el congreso del SIRNICE (Soci¨¦t¨¦ Internationale pour la Recherche sur les Maladies de Civilisation et l'Environnement), Viena, 19821 y en las Jornadas del Programa del S¨ªndrome T¨®xico (CSIC, Madrid, 1983).

Reacci¨®n al¨¦rgica y s¨ªntomas

En sustancia, lo que este trabajo demuestra es que las anilidas pueden dar lugar a una reacci¨®n al¨¦rgica, del tipo de la producida por tantas otras sustancias qu¨ªmicas o drogas. Esto puede ayudar a comprender el origen de algunos signos y s¨ªntomas de la fase aguda del s¨ªndrome t¨®xico, tales como fiebre, exantemas, picor, eosinofilia y t¨ªtulos altos de inmunoglobulinas E, que llevaron al doctor Tabuenca a definir la enfermedad como un cuadro t¨®xico-al¨¦rgico.Sin embargo, estos datos cl¨ªnicos han sido generalmente considerados como expresi¨®n de una reactividad inmunol¨®gica secundaria e inespec¨ªfica. Este rechazo de inmunopatomecanismos en la fase inicial del s¨ªndrome t¨®xico debiera revisarse a la luz de los resultados experimentales en conejos tratados con anilidas que, en definitiva, reproducen en este modelo experimental lo que ya hab¨ªa sido observado en los pacientes humanos, aunque no fuera objeto en su d¨ªa de la debida atenci¨®n: la presencia de anticuerpos frente a anilidas en los sueros obtenidos de pacientes en fase aguda, demostrado por el grupo del doctor Carlos Lahoz de la Fundaci¨®n Jim¨¦nez D¨ªaz, en trabajo publicado en el European Journal of Respiratory Diseases.

Pero, adem¨¢s de esta reacci¨®n al¨¦rgica, la respuesta inmune a las anilidas puede tambi¨¦n estar implicada en los mecanismos patog¨¦nicos que conducen a la fase subaguda y cr¨®nica del s¨ªndrome t¨®xico. Efectivamente, seg¨²n se demuestra en el mencionado art¨ªculo de Experientia, los determinantes antig¨¦nicos de las anilidas (probablemente su anillo benz¨¦nico) se pueden detectar en los tejidos de los animales tratados con anilidas, mediante t¨¦cnicas de inmunofluorescencia, en las que se utilizan los anticuerpos frente a las anilidas presentes en el suero de animales tratados con esta sustancia.

Injerto frente al hu¨¦sped

En este sentido merece destacarse un art¨ªculo recientemente aparecido en la prestigiosa revista m¨¦dica Lancet, en el que se pone de manifiesto el enorme paralelismo existente entre la fase cr¨®nica del s¨ªndrome t¨®xico y el cuadro de la GVHD (Graft versus host disease: reacci¨®n del injerto frente al hu¨¦sped), que lleva a los autores del mencionado art¨ªculo a considerar al s¨ªndrome t¨®xico como un GVHD de origen qu¨ªmico.La reacci¨®n del injerto frente al hu¨¦sped es una complicaci¨®n relativamente frecuente de los trasplantes de m¨¦dula ¨®sea, en la que los linfocitos injertados reconocen como extra?os los tejidos del hu¨¦sped, de forma que ponen en marcha reacciones inmunol¨®gicas dirigidas contra las propias c¨¦lulas del paciente.

La detecci¨®n inmunofluorescente de ant¨ªgenos relacionados con anilidas en conejos tratados permite concebir una especie de GVHD en reverso, de forma que los linfocitos del animal tratado reconocen como extra?as a las c¨¦lulas de su propio organismo, injertadas con mol¨¦culas de anilida.

Este mecanismo hipot¨¦tico de encronizaci¨®n del s¨ªndrome t¨®xico mediante una GVHD de car¨¢cter qu¨ªmico podr¨ªa explicar el hallazgo de receptores para acetanilida y paminobenzeno en linfocitos de pacientes, que se recoge en el informe inmunol¨®gico presentado a la comisi¨®n cl¨ªnica en agosto de 1981.

Aunque las pruebas experimentales son todav¨ªa de car¨¢cter preliminar, es de esperar que los efectos espec¨ªficos de las anilidas sobre la producci¨®n de leuc¨®trienos y la respuesta inmune permitan dise?ar nuevos abordajes experimentales e investigaciones cl¨ªnicas con las que desentra?ar los mecanismos patog¨¦nicos responsables del s¨ªndrome t¨®xico.