Una nueva herramienta para corregir las enfermedades gen¨¦ticas

La biolog¨ªa molecular dispone ya de las herramientas necesarias para corregir algunas enfermeda1 des gen¨¦ticas. As¨ª es en el caso de un tipo de inmunodeficiencia ?combinada aguda, una enfermedad con la que nacen unos 40 ni?os al a?o en el mundo. El curso ,de esta enfermedad es muy grave, los ni?os enfermos no tienen defensas inmunitarias y en ausencia de tratamiento no sobreviven m¨¢s all¨¢ de dos a?os; carecen de la capacidad de producir anticuerpos y apenas tienen linfocitos, unas c¨¦lulas encargadas de combatir junto a los anticuerpos a los agentes infecciosos.En 1972 Eloise Giblett descubri¨® que en los pacientes con ?nmunodeficiencia combinada aguda falta una enzima, una de las muchas prote¨ªnas que facilitan las numerosas reacciones bioqu¨ªmicas necesarias para mantener la vida. Se trata de la adenosindeaminasa (ADA). Esta enzima se encarga de modificar la estructura de una mol¨¦cula, la adenosina, de la familia de las que componen el ADN. En ausencia de ADA se genera un exceso de adenosina que como ¨²ltima consecuencia bloquea a otras enzimas que intervienen en la s¨ªntesis de precursores del ADN. En definitiva, las c¨¦lulas carentes de ADA tienen graves problemas para reproducir su ADN y no se multiplican. Las c¨¦lulas del sistema inmune necesitan multiplicarse sin problemas para neutralizar las agresiones externas y por eso la carencia de ADA, enzima que en los linfocitos normales es muy alta, provoca el fallo en las defensas inmunitarias.

Las instrucciones para que cada c¨¦lula produzca todas las prote¨ªnas que necesita, entre ellas las diversas enzimas, incluyendo la ADA, est¨¢n codificadas en el ADN. Lo mismo que ocurre cuando un programa de ordenador tiene un error ocurre cuando lo tiene el ADN. El programa, o parte de ¨¦l, no se ejecuta.

Terapia g¨¦nica

Para corregir la deficiencia en ADA se pueden hoy d¨ªa intentar al menos tres m¨¦todos. Uno es el trasplante de c¨¦lulas de la m¨¦dula ¨®sea de individuos sanos compatibles con el enfermo, pero s¨®lo ocurre en uno de cada tres casos. El segundo, iniciado recientemente, es suministrar a los enfermos una adenosindeaminasa purificada y estabilizada con polietilenglicol (PEG-ADA). Esto no corrige el defecto gen¨¦tico, es como renunciar a utilizar el ordenador y seguir calculando por la cuenta de la vieja.

La terapia g¨¦nica, el procedimiento que ahora se propone, pretende en sus ¨²ltimas etapas cambiar el segmento de ADN defectuoso por otro correcto, pero de momento ha de conformarse con introducir un gen ADA sano en c¨¦lulas con dos genes ADA defectuosos. Los genetistas llaman genes a las unidades de ADN que contienen la informaci¨®n para una prote¨ªna completa; las c¨¦lulas de animales y plantas tienen cada gen por duplicado, pero suele bastar la actividad de un solo gen para que las c¨¦lulas sean normales.

Lo que se va a probar es el procedimiento para, en tubo de ensayo, introducir un gen ADA normal en linfocitos obtenidos del enfermo y volv¨¦rselos a inyectar. Se ha elegido la deficiencia en ADA como modelo por varios motivos. Uno es que la enfermedad si no se trata es fatal, otro es que, aunque hay m¨¢s c¨¦lulas en el cuerpo en las que se necesita la ADA, los trasplantes de m¨¦dula pueden corregir la enfermedad, por lo que se espera que la inyecci¨®n de linfocitos con ADA funcional sea eficaz.

Se han necesitado numerosas revisiones y permisos antes de autorizar este ensayo de terapia g¨¦nica tiene, entre otras, dos razones importantes: una, que los vectores gen¨¦ticos que se usar¨¢n para introducir el gen ADA sano en los linfocitos contiene partes de un virus del rat¨®n. Los vectores son elementos gen¨¦ticos especialmente dise?ados para transferir genes a las c¨¦lulas. En este caso se han usado los fragmentos del virus que facilitan la transferencia y la integraci¨®n de genes en el ADN de la c¨¦lula. La otra raz¨®n, m¨¢s dif¨ªcil de controlar, es que la integraci¨®n aleatoria de un gen ADA en alguna regi¨®n del ADN de los linfocitos podr¨ªa suprimir la expresi¨®n de otros genes o bien activar oncogenes que estuviesen larvados.

El procedimiento se ha ensayado en monos y los resultados se han considerado positivos. Por eso se espera que tambi¨¦n funcione en el hombre. A los enfermos se les administrar¨¢ en primer lugar PEG-ADA para que produzcan suficientes linfocitos y poderlos usar en el ensayo propuesto de terapia g¨¦nica; no se les dejar¨¢ de administrar PEGADA hasta que no se eval¨²en los resultados. De todas formas, se trata s¨®lo de un primer paso, los linfocitos tratados s¨®lo ser¨¢n capaces de sobrevivir unas cuantas semanas; si el procedimiento tiene ¨¦xito se producir¨¢ ADA suficiente para reanimar el sistema inmune del paciente, pero al cabo de ese tiempo deber¨¢ repetirse. Por eso no es una cura definitiva. Para conseguirla habr¨¢ de introducirse el gen ADA en c¨¦lulas capaces de crecer y dividirse indefinidamente, las c¨¦lulas madre de la m¨¦dula ¨®sea, un procedimiento con mayor dificultad que adem¨¢s tiene el inconveniente de que en las c¨¦lulas madre de la m¨¦dula el gen ADA introducido no se expresa bien.

Para evitar la inactivaci¨®n de genes imprescindibles, o la activaci¨®n de genes perjudiciales larvados, ser¨¢ necesario mejorar los sistemas de reemplazar genes en las c¨¦lulas humanas, es decir, desarrollar procedimientos de cirug¨ªa molecular. En el futuro se podr¨¢ sustituir por completo el gen defectuoso por el gen sano. Esto podr¨¢ hacerse para otras enfermedades gen¨¦ticas y se espera que no se limite a las c¨¦lulas del sistema inmune. Tambi¨¦n c¨¦lulas del h¨ªgado, del p¨¢ncreas o del sistema nervioso podr¨¢n tratarse para curar enfermedades de las lipoprote¨ªnas hep¨¢ticas, la diabetes o las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer.