"Un ¨²nico gen en el h¨ªgado es capaz de inducir diabetes"

Alteraciones gen¨¦ticas en determinadas v¨ªas metab¨®licas podr¨ªan ser la base de la diabetes y de alguna de' sus complicaciones asociadas. As¨ª se ha comprobado en modelos animales en los que la sobreexpresi¨®n de un solo gen provoca no s¨®lo la enfermedad, sino tambi¨¦n alteraciones asociadas como obesidad, nefropat¨ªas, cataratas o retinopat¨ªas. Estas constataciones se han podido realizar gracias a los trabajos del grupo de ingenier¨ªa metab¨®lica que F¨¢tima Bosch dirige en la Facultad de Veterinaria de la Universidad Aut¨®noma de Barcelona. Bosch, que el pr¨®ximo 29 de enero recoger¨¢ el Premio Juan, Carlos I para J¨®venes Investigadores, ha obtenido estos frutos gracias a la labor desarrollada sobre ratones transg¨¦nicos. Con ellos ha iniciado la b¨²squeda de los diabetogenes los genes implicados en el desarrollo de la enfermedad y sus complicaciones.Los trabajos de Bosch se remontan al inicio de esta d¨¦cada, cuando decide construir un animal con un h¨ªgado capaz de segregar insulina y no a trav¨¦s de las c¨¦lulas beta del p¨¢ncreas, como es habitual. Con este su primer rat¨®n transg¨¦nico, la investigadora se meti¨® de lleno en el estudio de las causas fisiopatol¨®gicas de la diabetes las consecuencias de la enfermedad y la aproximaci¨®n a posibles v¨ªas terap¨¦uticas.

"Nuestro inter¨¦s se centra sobre todo en el estudio del metabolismo, uniendo las t¨¦cnicas, de la biolog¨ªa molecular y la ingenier¨ªa gen¨¦tica", explica. Esta uni¨®n, junto con una alta disponibilidad tecnol¨®gica y la consolidaci¨®n de un equipo que actualmente dirige. con Alfons Valera, le ha permitido generar varias estirpes de ratones transg¨¦nicos en los que se reproducen algunas de las complicaciones m¨¢s frecuentes de la diabetes. Algunos de ellos, media docena, han sido objeto de patentes internacionales y dos han entrado ya en fase de explotaci¨®n.Los ratones reproducen patolog¨ªas propias de diabetes tipo I (insulinodependiente) y tipo II (no dependiente de insulina).

Obesidad

Los modelos animales han permitido comprobar que la alteraci¨®n primaria del metabolismo de carbohidratos en el h¨ªgado puede desencadenar diabetes y, a largo plazo, obesidad. Los trabajos se han basado en el an¨¢lisis de la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), responsable de regular la gluconeog¨¦nesis (v¨ªa de, producci¨®n de la glucosa en el h¨ªgado). "Si en un animal sobreexpresamos el gen de la PEPCK", explica Bosh, "los individuos se vuelven hiperglic¨¦micos y obligan al p¨¢ncreas a segregar insulina para contrarrestar los efectos del exceso de glucosa". A la larga, el animal se vuelve, resistente a la insulina y diab¨¦tico. A un plazo mayor, los animales desarrollan obesidad, con un grupo estabilizado en un sobrepeso alrededor del 20% y otro del 50%.

El modelo, afirma Bosh, coincide con lo que ocurre con humanos, aunque en ¨¦stos la obesidad precede a la diabetes y en los ratones el exceso de peso se da luego. En cualquier, caso, "hemos demostrado que la sobreexpresi¨®n de un ¨²nico gen en el h¨ªgado, es capaz de inducir diabetes, destruir el p¨¢ncreas y provocar obesidad". Suprimiendo, bloqueando o alterando de alg¨²n modo la sobreexpresi¨®n de este gen, algo que por el momento. todav¨ªa no es factible, "es posible que no curemos la enfermedad, pero al menos reduciremos alguno de sus efectos y ayudarernos a controlarla", dice.

"Los animales demuestran que cambiando un ¨²nico gen de una, ¨²nica v¨ªa metab¨®lica se producen efectos en el p¨¢ncreas y en el tejido adiposo", aclara Valera. "Esta es la clave puesto que se trata de dos enfermedades consideradas polig¨¦nicas, pero que pueden ser desencadenadas por un solo gen".

Una de las complicaciones m¨¢s graves de la diabetes son las de tipo ocular. Cataratas, glaucoma y retinopat¨ªas son las habituales. En uno de los modelos desarrollados por el grupo se ha sobreexpresado el gen del IGF (factor de crecimiento de insulina) en las c¨¦lulas beta del p¨¢ncreas. La alteraci¨®n provoca diabetes. Adem¨¢s, "al cabo de unos meses (alrededor de seis en hembras y nueve en machos), lo! ratones desarrollan cataratas en el ciento por ciento de los casos, y glaucoma y retinopat¨ªas en pr¨¢cticamente el 50% de los ratones". El modelo coincide con el humano.