Las mutaciones no son la ¨²nica causa de que pueda funcionar mal un gen

En los tiempos que corren, no se puede lanzar un secuenciador de ADN sin dar a alg¨²n genetista que haya descubierto alguna mutaci¨®n causante de enfermedades. Pero las mutaciones -cambios en la secuencia de codificaci¨®n prote¨ªnica de las bases de ADN- no son lo ¨²nico que puede funcionar mal en un gen.A veces, un gen con una secuencia b¨¢sica perfectamente normal no produce la prote¨ªna que debiera -y, a veces, el resultado es el c¨¢ncer- Actualmente, los investigadores creen saber por qu¨¦ estos genes aparentemente buenos se estropean. La raz¨®n es un error en un sistema llamado metilaci¨®n que habitualmente ayuda a determinar si los genes est¨¢n activados o desactivados.

Aunque todas las c¨¦lulas tienen los mismos genes, no todas fabrican las mismas prote¨ªnas. Cada tipo de tejido fabrica su clase partlicular. La metilaci¨®n es una de las formas que tienen las c¨¦lulas de desactivar el ADN que no necesitan.

Cuando una c¨¦lula empieza a desarrollarse en el embri¨®n, y cada vez que se divide despu¨¦s, una enzima llamada ADN metiltransferasa se cruza con el reci¨¦n formado ADN y a?ade un gorro qu¨ªmico -un grupo metilo- en puntos espec¨ªficos: puntos en los que la base citosina (C) est¨¢ seguida por la base guanina (G), denominados CG.

Por alguna raz¨®n, las regiones de ADN altamente metilizadas se hacen un ovillo apretado, como una especie de serpiente m¨¢gica sin estirar. ?sa parece ser la forma en que la c¨¦lula protege del alcance de las prote¨ªnas activadoras de genes los grandes tramos de ADN que no son genes en absoluto, sino morralla antigua y no codificadora.

Los verdaderos genes son bloqueados mucho m¨¢s directamente: grupos de metilo se, unen a la regi¨®n promotora del gen en el extremo del gen e impiden as¨ª que las prote¨ªnas se unan a esa regi¨®n y activen el gen.Tomemos como ejemplo el caso del gen de la hemoglobina. Todas las c¨¦lulas lo tienen, pero s¨®lo lo necesitan los gl¨®bulos rojos. Por consiguiente, en todas las c¨¦lulas, excepto en los gl¨®bulos rojos, la regi¨®n promotora del gen es metilizada y el gen es desactivado.

Nadie sabe c¨®mo la c¨¦lula sabe dejar algunos grupos CG sin metiliz¨¢r y algunos genes activados. Efectivamente, m¨¢s o menos la mitad de nuestros genes tienen promotores que est¨¢n, llenos de grupos CG y, sin embargo, est¨¢n protegidos de la metilaci¨®n: ¨¦stos son los genes administradores que toda c¨¦lula necesita.

Los genes supresores de tumores son uno de los grupos de genes administradores. Fabrican prote¨ªnas que impiden que las c¨¦lulas se dividan demasiado r¨¢pidamente.

Hace unos a?os, al bi¨®logo especialista en tumores Stephen Baylin, de las Instituciones M¨¦dicas Jolins Hopkins, se le ocurri¨® que si un gen supresor de tumores fuese metilizado accidentalmente, una c¨¦lula podr¨ªa volverse cancerosa.

Baylin explica: "La metilaci¨®n efectivamente aniquila ese gen. Se trata del mismo efecto que una mutaci¨®n".

Baylin y sus colegas probaron por primera, vez su hip¨®tesis - en el gen Von Hippel-Lindau, un gen supresor de tumores que ha sido relacionado con el c¨¢ncer de ri?¨®n. En el 20% de las muestras de tumor de ri?¨®n analizadas, los investigadores de Hopkins descubrieron una metilaci¨®n anormal.

En lugar de encontrar dos genes VHL mutados como predice el modelo tradicional de c¨¢ncer -todas las c¨¦lulas tienen dos copias del gen y la c¨¦lula s¨®lo carece del supresor de tumor cuando ambas c¨¦lulas est¨¢n da?adas- encontraron ¨²nicamente uno.

El otro gen VHL parec¨ªa completamente normal -excepto porque su promotor estaba metilizado-

El siguiente gen que examinaron Baylin y su equipo fue el p16, un gen supresor de tumor vinculado a muchos c¨¢nceres. Al examinar las muestras de tumor de pulm¨®n, cabeza y cuello, descubrieron en casi el 20% una metilaci¨®n anormal del promotor del p16.

M¨¢s recientemente, descubrieron una metilaci¨®n anormal en el 40% de las muestras de tumor de colon y en el 30% de las muestras de c¨¢ncer de pecho.

Baylin explica: "En algunas c¨¦lulas cancerosas, las pautas de metilaci¨®n del ADN se est¨¢n alterando profundamente. En lugar de presentar mutaciones en la regi¨®n de codificaci¨®n del gen que alterar¨ªan la prote¨ªna, lo que tienen en realidad es esta metilaci¨®n del promotor. As¨ª que, ni siquiera fabrican la prote¨ªna".

Investigadores del Instituto Tecnol¨®gico de Massachusetts (ITM) han descubierto m¨¢s pruebas de una relaci¨®n entre la metilaci¨®n anormal y el c¨¢ncer: han descubierto que ratones con bajos, niveles de la enzima que metiliza el ADN tambi¨¦n tienen menos p¨®lipos de colon precancerosos.

Ya que nadie sabe lo que controla la pauta de metilaci¨®n normal, nadie sabe tampoco lo que produce la metilaci¨®n anormal.

Pero Baylin ve un resquicio de esperanza en su descubrimiento de una nueva forma de estragos gen¨¦ticos causantes de c¨¢ncer.

Seg¨²n Baylin, "¨¦ste es un proceso potencialmente reversible. La raz¨®n por la que sabemos que la metilaci¨®n es una parte verdaderamente importante de la aniquilaci¨®n de genes es que se pueden volver a activar -por lo menos en los cultivos celulares- trat¨¢ndolos con medicamentos. Varias personas y empresas empiezan ahora a explorar este planteamiento".

1995 Discover Magazine.