Un gen clave para el 'suicidio' de los tumores

Los medicamentos contra el c¨¢ncer figuran entre m¨¢s desagradables que se conocen; son tan t¨®xicos que los m¨¦dicos y personal sanitario los manejan con guantes de goma. Esta toxicidad obedece a un motivo: las c¨¦lulas que forman los tumores se distinguen de las de los tejidos normales por su r¨¢pido crecimiento. La teor¨ªa que prevalece en la actualidad afirma que la clave de la eliminaci¨®n de los tumores reside en detectarlos precozmente y atacarlos con grandes cantidades de veneno.Pero hay un gran problema. A veces, los tumores no responden. En algunos casos, los tumores se reducen de tama?o al principio del tratamiento y luego vuelven a expandirse cuando las c¨¦lulas tumorales se vuelven de alguna forma resistentes a los mort¨ªferos f¨¢rmacos.

Los investigadores gen¨¦ticos han realizado enormes progresos en la determinaci¨®n del origen de esa resistencia. Sus resultados recientes indican que la soluci¨®n al misterio de la resistencia pasa por entender c¨®mo el organismo evita de forma natural la aparici¨®n de tumores, y provoca una muerte celular m¨¢s apacible, sigilosa y menos indiscriminada: una especie de suicidio celular llamado apoptosis.

La apoptosis tiene lugar habitualmente en la mayor¨ªa de los tejidos. Es el proceso por el que, durante el desarrollo embrionario, se eliminan las c¨¦lulas que no son necesarias para formar los ¨®rganos. Tambi¨¦n es responsable, por ejemplo, de la desaparici¨®n de las membranas entre los dedos del feto.

Cuando las c¨¦lulas resultan da?adas y empiezan a perder el control sobre la forma en que se reproducen, interviene la apoptosis para garantizar que las c¨¦lulas defectuosas no se descontrolen y provoquen c¨¢ncer. Seg¨²n este modelo, si se logra entender y controlar el mecanismo de la apoptosis se podr¨¢n tratar los tumores de forma mucho m¨¢s eficaz.

Pero si el problema de una lesi¨®n pretumoral es la falta de una muerte celular apropiada, el empleo de f¨¢rmacos que matan las c¨¦lulas no ayuda. Incluso podr¨ªa empeorar el problema al eliminar c¨¦lulas sanas y dejar vivas algunas c¨¦lulas descontroladas.

Marcador de resistencia

Pero, ?c¨®mo averiguar qu¨¦ tumores responden y cu¨¢les no? En los ¨²ltimos a?os, los cient¨ªficos han identificado un marcador gen¨¦tico que est¨¢ relacionado con la capacidad de las c¨¦lulas para suicidarse y, al mismo tiempo, indica si las c¨¦lulas ser¨¢n resistentes a la quimioterapia. El marcador en cuesti¨®n es un gen llamado p53. En numeros¨ªsimos tipos de c¨¢ncer -en su mayor¨ªa tumores s¨®lidos como los hallados en la mama, el pulm¨®n, el est¨®mago, la pr¨®stata y la vejiga-, la p¨¦rdida o mutaci¨®n del gen p53 est¨¢ relacionada con un pron¨®stico desfavorable.En su estado original, el p53 tiene dos funciones. En primer lugar, es un gen supresor de tumores, una especie de vigilante de seguridad del material gen¨¦tico de la c¨¦lula. Cuando un ataque del entorno (como una sustancia t¨®xica o un virus) provoca un error significativo en el ADN, interviene la prote¨ªna producida a partir de las instrucciones del gen p53.

Esta prote¨ªna interrumpe la divisi¨®n celular hasta que la c¨¦lula pueda reparar los da?os. En muchos c¨¢nceres, el p53 desaparece de la c¨¦lula. Estas dos etapas -el da?o al ADN y la p¨¦rdida del p53 original- son dos de los tres a cinco pasos que los cient¨ªficos consideran necesarios para que una c¨¦lula se vuelva cancerosa.

En 1994, Scott Lowe y sus colegas del Instituto de Tecnolog¨ªa de Massachusetts (EE UU) mostraron una segunda forma en la que la prote¨ªna del p53 est¨¢ involucrada en la respuesta a la quimioterapia.

Da?o del ADN

Lowe demostr¨® que el p53 protege al organismo permitiendo que las c¨¦lulas atacadas por la quimioterapia escojan una v¨ªa de suicidio en caso de que el da?o a su ADN sea muy grave, y antes de que el da?o al ADN pueda provocar un crecimiento incontrolado.Ahora los investigadores han empezado a demostrar las muchas formas, aparentemente contradictorias, en que el p53 puede provocar o suprimir la resistencia a la quimioterapia. El ¨²ltimo estudio demostr¨® que el p53 era claramente beneficioso: un grupo noruego, dirigido por el onc¨®logo Per Lonning, de Bergen, public¨® en el n¨²mero de julio de Nature Medicine que, de 63 pacientes de c¨¢ncer de mama tratadas con el f¨¢rmaco doxorubicina, la tasa de recidivas despu¨¦s de la terapia entre las pacientes con mutaciones en los genes p53 de sus c¨¦lulas tumorales era del 69%, mientras que la tasa de recidivas en las pacientes cuyas c¨¦lulas ten¨ªan el gen p53 intacto era s¨®lo del 8%.

Por tanto, parecer¨ªa que el conocimiento de la situaci¨®n del gen p53 de las c¨¦lulas tumorales supondr¨ªa una informaci¨®n crucial para los m¨¦dicos, puesto que en principio separar¨ªa aquellos pacientes cuyos tumores tienen posibilidades de responder a la quimioterapia de aquellos en los que no es as¨ª. Esto ha llevado a recomendar intensamente este tipo de pruebas.

Un investigador alem¨¢n salt¨® a los titulares en abril cuando declar¨® a los peri¨®dicos que "toda segunda quimioterapia resulta superflua" debido a la mutaci¨®n o la ausencia del p53. En una nota de prensa, Nature Medicine declar¨® que la comprobaci¨®n de que el gen p53 de un tumor de mama est¨¢ intacto puede ayudar a prolongar la supervivencia de las pacientes.