La mol¨¦cula del estado de ¨¢nimo

Susan Schwendener, de 33 a?os, periodista de Chicago, sufri¨® su primera depresi¨®n cuando era adolescente. "No puedes dormir, no puedes comer, pierdes peso porque tienes la moral por los suelos". Empez¨® a tomar Prozac hace 10 a?os. "Era como si el dolor", dice, "se evaporara despu¨¦s de alg¨²n tiempo".A los 21, Beth Herwig, ayudante de direcci¨®n de empresa en Missouri, pesaba m¨¢s de 225 kilos. A los 29 a?os y despu¨¦s de haber seguido dietas de todo tipo, su cuerpo de 1,60 metros de altura cargaba con 245 kilos. Herwig empez¨® entonces a tomar una mezcla de fenfluramina y fentermina conocida popularmente como fen/fen. Hoy pesa s¨®lo 120 kilos.Brian Goodman, de 20 a?os, est¨¢ obsesionado con la idea de que el desastre y la muerte est¨¢n a punto de abatirse sobre su familia. Es la cl¨¢sica v¨ªctima de la enfermedad obsesivo-compulsiva, ha estado sometido a tratamiento desde que ten¨ªa siete a?os, con pocos cambios. Ahora toma Zoloft. "Antes de esa medicina", dice, "era como vivir en el infierno".

A primera vista parece que estas historias no tienen ninguna relaci¨®n entre s¨ª, pero los tres medicamentos utilizados tienen un elemento crucial en com¨²n: su objetivo es la serotonina qu¨ªmica del cerebro.

A la serotonina, o su carencia, se le han atribu¨ªdo no s¨®lo las depresiones, el apetito incontrolado y las disfunciones obsesivo-compulsivas, sino tambi¨¦n el autismo, la bulimia, las fobias sociales, el s¨ªndrome premenstrual, la ansiedad y el p¨¢nico, las migra?as, la esquizofrenia e incluso la violencia extrema.

La creciente concienciaci¨®n sobre el papel fundamental que desempe?a la serotonina en el estado de ¨¢nimo y las emociones se ha visto acompa?ada por un auge de los medicamentos que tienen como blanco m¨¢s o menos espec¨ªfico a la serotonina. Entre ellos hay antidepresivos tan conocidos como Elavil, Prozac, Zoloft y la nov¨ªsima medicaci¨®n herb¨¢cea conocida como mosto de San Juan; potentes reductores del apetito como Redux y la fenfluramina; y antipsic¨®ticos como la clozapina.

Como cualquier otro medicamento, los que se centran en la serotonina tienen efectos secundarios m¨¢s o menos molestos, pero el mes pasado qued¨® claro que tontear con la qu¨ªmica de la mente humana puede desencadenar problemas muy serios. S¨®lo un ano y medio despu¨¦s de haber aprobado Redux para el tratamiente, de la obesidad la Direcci¨®n de Alimentaci¨®n y F¨¢rmacos de Estados Unidos (FDA) difundi¨® un aviso aconsejando a los pacientes que dejaran de tomarlo inmediatamente y que no tomaran tampoco su prima hermana qu¨ªmica, la fenfluramina. La raz¨®n es que tales medicamentos podr¨ªan desarrollar malformaciones en las v¨¢lvulas del coraz¨®n.

La aceptaci¨®n por parte de la autoridad sanitaria estadounidense de este medicamento refleja -al margen de otras cuestiones- una verdad profunda sobre la serotonina: a pesar de los a?os de estudio y los impresionantes avances conseguidos, los investigadores est¨¢n s¨®lo empezando a comprender la compleja acci¨®n de esta sustancia qu¨ªmica en el funcionamiento del cuerpo y del cerebro.Sin embargo, tambi¨¦n hay muchas cosas que entienden los investigadores. En el nivel m¨¢s b¨¢sico, han sabido desde hace m¨¢s de dos d¨¦cadas, que sin serotonina, dopamina, norepinefrina y los dem¨¢s centenares de neurotransmisores conocidos, el cerebro no podr¨ªa procesar informaci¨®n ni enviar instrucciones de funcionamiento al resto del cuerpo. Eso es porque las neuronas no se tocan una a otra; est¨¢n separadas por espacios conocidos como sinapsis. Cuando los impulsos el¨¦ctricos que transportan informaci¨®n a trav¨¦s del sistema nervioso llegan al final de una neurona, no tienen adonde ir. El circuito est¨¢ interrumpido. Es decir, lo estar¨ªa si no fuera por los neurotransmisores. Estas sustancias qu¨ªmicas est¨¢n almacenadas en saquitos situados en las terminaciones nerviosas conocidos como ves¨ªculas. Cuando una se?al el¨¦ctrica llega a las ves¨ªculas, ¨¦stas sueltan su carga. Las mol¨¦culas neurotransmisoras navegan a trav¨¦s de las sinapsis y se aferran a los receptores de la c¨¦lula nerviosa vecina, una acci¨®n que equivale m¨¢s o menos a apretar el interruptor de la luz. La segunda c¨¦lula nerviosa despierta y env¨ªa una descarga de electricidad que transmite el mensaje. Una vez efectuado su trabajo, las mol¨¦culas neurotransmisoras se desprenden y son transportadas de vuelta para ser reabsorbidas o destru¨ªdas. Esta es la versi¨®n simple de la historia. En la pr¨¢ctica, las cosas son algo m¨¢s complicadas.Pero un peque?o subconjunto de estas sustancias qu¨ªmicas cerebrales, en especial la serotonina, sirve con toda claridad para un prop¨®sito totalmente diferente. Como describe Steven Hyman, director del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos: "Estos neurotransmisores modulan la informaci¨®n en bruto y le confieren su tono emocional". El psiquiatra de Northwestern University, James Stockard, lo expresa de una manera m¨¢s po¨¦tica: "El estado de ¨¢nimo de una persona es como una sinfon¨ªa y la serotonina es como la batuta del director". Otros neurotransmisores nos ayudan a saber que nuestros est¨®magos est¨¢n llenos; la serotonina nos dice si estamos satisfechos. Otras sustancias qu¨ªmicas nos ayudan a percibir el nivel de agua en un vaso; la serotonina nos ayuda a decidir si nos parece que est¨¢ medio lleno o medio vac¨ªo.

Otros neurotransmisores est¨¢n limitados a determinadas zonas del cerebro o del cuerpo; la serotonina est¨¢ casi en todas partes. Sus efectos, sin embargo, var¨ªan ampliamente dependiendo de una diversidad de factores. Para empezar, cada neurotransmisor puede conectarse a m¨¢s de una clase de receptor. S¨®lo para la serotonina se han localizado m¨¢s de 15 receptores diferentes. No es de asombrar, por tanto, que la serotonina pueda afectar a todo, desde la sensaci¨®n de saciedad hasta la depresi¨®n.Tampoco es sorprendente que los d¨¦ficit de serotonina originen enfermedades muy diversas dependiendo de la parte del cerebro que se vea afectada. Jacobs, de Princeton, cree, bas¨¢ndose en experimentos con gatos, que una actividad motriz repetitiva -andar, masticar, respirar- estimula la liberaci¨®n de serotonina, lo que mejora el estado de ¨¢nimo. Esto podr¨ªa explicar por qu¨¦ masticar chicle tranquiliza, y por qu¨¦ los obsesivo-compulsivos realizan actos rituales como lavarse las manos constantemente; puede que simplemente se est¨¢n automedicando para superar un d¨¦ficit de serotonina.

Por otra parte, las afecciones causadas por la ansiedad son un reflejo de d¨¦ficit de serotonina en la am¨ªgdala, la parte del cerebro que controla el miedo y otras emociones. Sin embargo, en lo que se refiere a la depresi¨®n, la bulimia, la obesidad y el resto de las enfermedades relacionadas con la serotonina, nadie est¨¢ seguro de qu¨¦ parte del cerebro es la relacionada con ellas o por qu¨¦ funcionan exactamente los medicamentos. "En esto", dice Hyman, "hay un poco de misterio".

Y m¨¢s que un poco. En realidad, toda la historia de la serotonina y de los f¨¢rmacos que la afectan ha sido en gran medida un proceso de prueba y tanteo caracterizado por descubrimientos casuales, conexiones sorprendentes y efectos terap¨¦uticos imprevisibles. La sustancia qu¨ªmica ni siquiera fue descubierta por primera vez en el cerebro. Tropezaron con ella a finales de los a?os cuarenta unos investigadores italianos y norteamericanos, cuando trabajaban, cada uno por su lado, en plaquetas

de sangre y en los intestinos, respectivamente. Los italianos la llamaron enteramina y los americanos serotonina ("sero" por sangre, "tonina" por el tono muscular) y cuando ambos grupos cotejaron sus anotaciones descubrieron que sus compuestos eran iguales. Al principio, los efectos de la serotonina parec¨ªan estar limitados al cuerpo exclusivamente: se descubri¨® que desencadenaba contracciones musculares e intestinales y que regulaba la tensi¨®n sangu¨ªnea haciendo que se contrajeran los vasos sangu¨ªneos. Pero experimentos realizados en el Instituto Nacional. de la Salud en los a?os cincuenta demostraron que las combinaciones que reduc¨ªan los niveles de, serotonina produc¨ªan efectos depresivos en los pacientes.

Por ejemplo, la iproniacida, una medicina eficaz contra la tuberculosis, produc¨ªa una euforia de larga duraci¨®n, as¨ª que los cient¨ªficos empezaron a sospechar que aquello no era del todo natural. Ten¨ªan raz¨®n. La iproniacida es lo que se conoce como inhibidor de la monoaminoxidasa (MAO). Los cient¨ªficos han descubierto m¨¢s tarde que la, funci¨®n de la monoaminoxidasa en el cerebro es destruir los restos de neurotransmisores que flotan sueltos una vez que han realizado su funci¨®n. Al inhibir la acci¨®n de la monoaminoxidasa, los f¨¢rmacos como la ipronacida permiten que los neurotransmisores circulen y sigan estimulando neuronas durante un periodo m¨¢s largo del normal. Una inmersi¨®n m¨¢s prolongada en serotonina y norepinefrina ten¨ªa como resultado evidente un paciente m¨¢s feliz y los inhibidores MAO se convirtieron en los primeros antidepresivos.

En los a?os sesenta surgi¨® un segundo tipo de antidepresivos. Jugando con la estructura qu¨ªmica de los antihistam¨ªnicos, el psiquiatra suizo Ronald Kuhn cre¨® un f¨¢rmaco llamado imipramina, el primero de los llamados antidepres¨ªvos tric¨ªclicos. Al principio nadie ten¨ªa idea de por qu¨¦ eran eficaces estos medicamentos. Desde entonces, los investigadores han descubierto que evitan que el exceso de serotonina y otros neurotransmisores sea reabsorbido por las c¨¦lulas nerviosas de las que proceden originalmente: el mismo ba?o neurotransmisor ampliado que los inhibidores de monoaminoxidasas (MAO), por un mecanismo diferente.

Sin embargo, ambos tipos de antidepresivos producen efectos secundarios, incluyendo una somnolencia profunda y palpitaciones del coraz¨®n. Por eso los neuroqu¨ªmicos se pusieron a buscar un medicamento que acentuara exclusivamente la influencia de la serotonina. En 1974, Ely Lilly descubri¨® el Prozac, el primero de los llamados inhibidores selectivos de reutilizaci¨®n de la serotonina, que recibi¨® la aprobaci¨®n de la FDA, en 1987.

Otra rama de investigaci¨®n descubri¨® que la serotonina puede desempe?ar un papel en el sue?o. En otro experimento, los cient¨ªficos descubrieron que cuando consegu¨ªan producir serotonina adicional no s¨®lo en el cerebro, sino tambi¨¦n en la m¨¦dula espinal, los pacientes del experimento sent¨ªan un alivio del dolor. Tambi¨¦n se ha hallado una relaci¨®n entre la serotonina y el comportamiento agresivo.

Finalmente, el desarrollo del Prozac llev¨® a una serie de sorpresas, como por ejemplo, el descubrimiento de que era bueno para las enfermedades obsesivo-compulsivas, as¨ª como para los ataques de p¨¢nico y las fobias sociales. Los m¨¦dicos cl¨ªnicos observaron tambi¨¦n que los pacientes tratados con Prozac tend¨ªan a perder peso, un descubrimiento intrigante si se tiene en cuenta la cantidad de norteamericanos obesos que hay. Pero la p¨¦rdida de peso era transitoria, de modo que los investigadores de los laboratorios Lilly volvieron a sus gabinetes para estudiar si era posible reformular Prozac como un f¨¢rmaco eficaz contra la obesidad.

Sus esfuerzos fracasaron, pero Richard Wurtman, un neur¨®logo del Instituto de Tecnolog¨ªa de Massachusetts y asesor de los laboratorios Lilly, tom¨® un camino diferente. En lugar de utilizar Prozac como punto de partida, recurri¨® a la fenfluramina, una droga europea para perder peso. Como la fenfluramina act¨²a tanto sobre la serotonina como sobre la dopamina, produce a los usuarios el infausto efecto secundario de somnolencia. Por eso los m¨¦dicos llegaron al fen/fen; la segunda "fen" (fentermina) es una droga parecida a la anfetamina que despierta al paciente e induce al metabolismo a quemar calor¨ªas m¨¢s r¨¢pidamente.

Wurtman separ¨® la fenfluramina en sus dos componentes qu¨ªmicos, levofenfluramina y dexfenfluramina. La ¨²ltima ha resultado ser por s¨ª misma una potente medicaci¨®n para perder peso. Patent¨® el f¨¢rmaco bajo el nombre de Redux y empez¨® a moverlo para obtener la aprobaci¨®n de la FDA.Era evidente desde el principio que el Redux entra?aba el riesgo de graves efectos secundarios -hipertensi¨®n pulmonar primaria y hasta da?os cerebrales-, pero lo que no tuvo en cuenta ni la FDA ni el laboratorio fue la posibilidad de que el Redux o el compuesto del que procede, la fenfluramina, pudieran da?ar a las v¨¢lvulas del coraz¨®n. Seg¨²n aseguran algunos cient¨ªficos, el ba?o antinatural de serotonina en exceso es lo que produce defectos en las v¨¢lvulas del coraz¨®n.

Pero el inter¨¦s por la serotonina no ha disminuido. El descubrimiento de un nuevo espectro de efectos secundarios espolear¨¢ a los cient¨ªficos a afinar m¨¢s a¨²n sus esfuerzos para crear medicamentos que act¨²en exclusivamente sobre partes determinadas del cerebro y el sistema nervioso. Es posible que los farmac¨®logos pudieran crear una pastilla somn¨ªfera de serotonina, otra contra el jet-lag, o un inhibidor del apetito que no tenga los peligrosos efectos secundarios del Redux.

Las medicinas avanzadas para mejorar el estado de ¨¢nimo, como la reboxetina y la pr¨®xima generaci¨®n de impulsores de la serotonina, podr¨ªan acabar revolucionando la psiquiatr¨ªa, el desarrollo personal y el cuidado de la salud en general. Pero tras la cat¨¢strofe del Redux-fenfluramina, pueden pasar muchos a?os antes de que las autoridades sanitarias est¨¦n dispuestas a aprobar los nuevos f¨¢rmacos. O antes de que el resto de nosotros est¨¦ dispuesto a tragarlos.

Con informaci¨®n de Elaine Lafferty (Los Angeles), J. Madeleine Nash (Chicago), Alice Park (Nueva York) y Dick Thompson (Washington).