BIOINGENIER?A Sistemas retroalimentados Un circuito gen¨¦tico de acci¨®n estable

Cada c¨¦lula contiene miles o decenas de miles de genes. Cada gen porta las instrucciones para fabricar una prote¨ªna distinta, y cada prote¨ªna dirige una reacci¨®n qu¨ªmica, interviene en ella o ejecuta alguna funci¨®n ¨²til como, por ejemplo, activar o reprimir un gen o una gran bater¨ªa de genes, y vuelta a empezar. Todo ello compone una mara?a inextricable que, para colmo, est¨¢ sometida a las enormes perturbaciones aleatorias t¨ªpicas de las reacciones qu¨ªmicas, que en ¨²ltimo t¨¦rmino se deben al encuentro m¨¢s o menos fortuito de dos o m¨¢s mol¨¦culas. ?C¨®mo se puede controlar ese laberinto estoc¨¢stico para alg¨²n fin concreto y preciso? El equipo del espa?ol Luis Serrano, del Laboratorio Europeo de Biolog¨ªa Molecular (EMBL, en Heidelberg, Alemania) acaba de dise?ar una estrategia muy simple y eficaz (Science, 1 de junio).Cuando un gen artificial se introduce en muchas c¨¦lulas, el grado de actividad de ese gen var¨ªa mucho de una c¨¦lula a otra, debido a las perturbaciones estoc¨¢sticas mencionadas antes. Serrano y su estudiante de doctorado Attila Becskei han dise?ado un gen artificial que, gracias a la incorporaci¨®n de un simple bucle de retroalimentaci¨®n, logra un grado de actividad fijo y estable en todas las c¨¦lulas.

El bucle funciona as¨ª: el gen artificial fabrica una prote¨ªna con dos partes. Una parte cumple una funci¨®n cualquiera (en este caso brilla, para poder medir f¨¢cilmente su cantidad en cada c¨¦lula, pero el dise?o se puede adaptar para poner ah¨ª cualquier funci¨®n ¨²til). Y la otra parte funciona como un represor de genes: un trozo de prote¨ªna que reduce la actividad de aquellos genes a los que se pega. Que se pegue o no depende de que el gen contenga o no un elemento de ADN adecuado. Y los investigadores han puesto ese elemento de ADN en su gen artificial. He ah¨ª el bucle de retroalimentaci¨®n: mientras el gen est¨¢ activo, la prote¨ªna represora se va acumulando, pero cuando alcanza cierta cantidad empieza a reprimir al gen. El resultado es que la actividad del gen alcanza un nivel fijo y estable en todas las c¨¦lulas.

"Este simple bucle de retroalimentaci¨®n nos permitir¨¢ dise?ar circuitos gen¨¦ticos cuya actividad est¨¦ controlada con precisi¨®n pese al entorno variable de cada c¨¦lula y sin que importen las perturbaciones estoc¨¢sticas de su interior", dec¨ªa ayer Serrano desde su laboratorio de Heidelberg. "Estos circuitos simples ser¨¢n pronto los elementos b¨¢sicos de una verdadera ingenier¨ªa gen¨¦tica de sistemas, con la que aprenderemos a dise?ar grupos complejos y coherentes de funciones biol¨®gicas. M¨¢s tarde podremos dise?ar un organismo completo".

Serrano cree que muchos grupos de investigaci¨®n entrar¨¢n en tromba al dise?o de circuitos gen¨¦ticos en los pr¨®ximos a?os. "La gen¨®mica y sus derivados nos dar¨¢n pronto toda la informaci¨®n descriptiva que necesitamos", dice. "Ahora hay que comprender c¨®mo funcionan los sistemas complejos en su conjunto, modelarlos, predecirlos y dise?arlos".