Cura de humildad para la terapia g¨¦nica Los accidentes en tratamientos experimentales con genes obligan a moderar las expectativas y avanzar con prudencia

La terapia g¨¦nica dej¨® atr¨¢s sus desmesuradas expectativas cuando el pasado oto?o un joven de Tucson muri¨® en un experimento que se realizaba en la Universidad de Pennsylvania. Pero mientras pol¨ªticos y prensa de EE UU han dedicado el a?o a centrarse en las acusaciones de falta de control por parte del Gobierno y de la poca consistencia de los experimentos, la ciencia ha ido avanzando a paso tranquilo y constante. Dos mil especialistas en terapia gen¨¦tica de todo el mundo se reunieron hace unos d¨ªas en Denver con una mezcla de sentimientos (preocupaci¨®n y arrepentimiento, entusiasmo y un poco de desaf¨ªo) en la tercera conferencia de la Sociedad Americana de Terapia Gen¨¦tica (ASGT). Seg¨²n reconocieron todos, el a?o ha supuesto una cura de humildad.

"Al final todo est¨¢ cuajando", afirm¨® Savio L. C. Woo, un bi¨®logo molecular de voz suave, quien, como presidente de la ASGT, se ha visto obligado a declarar ante el Congreso en m¨¢s de una ocasi¨®n a lo largo de los ¨²ltimos meses. "Por fin estamos viendo un rayo de esperanza de que esta nueva tecnolog¨ªa d¨¦ frutos cl¨ªnicos. Y, sin embargo, hemos sufrido este grave rev¨¦s".El rev¨¦s, por supuesto, fue la muerte de Jesse Gelsinger, de 18 a?os, que padec¨ªa un desorden metab¨®lico y se hab¨ªa presentado voluntario a un experimento para probar la terapia g¨¦nica en beb¨¦s con una forma mortal de la enfermedad. Su presencia se sinti¨® fuertemente en la conferencia. Woo, en su discurso como presidente, pidi¨® a los asistentes un minuto de silencio por "el joven que ha dado su vida por conseguir un tratamiento ideal" y "para asegurarle en esp¨ªritu que la comunidad cient¨ªfica est¨¢ dispuesta a hacer todo lo posible por ayudar a que su sue?o se cumpla alg¨²n d¨ªa".

Las consecuencias de la muerte de Gelsinger han tenido un efecto de onda. Puso en marcha una discusi¨®n sobre el conflicto econ¨®mico de intereses en los experimentos de terapia gen¨¦tica y ha supuesto un freno a los experimentos en humanos; un funcionario de la FDA, la agencia estadounidense para el control de alimentos y medicamentos, que recientemente ha impuesto normas m¨¢s estrictas para controlar los experimentos cl¨ªnicos de terapia g¨¦nica, afirm¨® que las solicitudes para probarla en personas hab¨ªan ca¨ªdo dr¨¢sticamente en los ¨²ltimos meses.

Demasiado deprisa

"El campo est¨¢ en transici¨®n", dijo Robert Malone, investigador en la Universidad de Maryland. "Creo que est¨¢ evolucionando hacia un reconocimiento m¨¢s sobrio y realista de lo que es alcanzable". Rajendra Kumar-Singh es un caso t¨ªpico. A los 32 a?os, Kumar-Singh es profesor adjunto de Oftalmolog¨ªa en la Universidad de Utah y acaba de empezar su carrera profesional en terapia g¨¦nica. Est¨¢ estudiando tratamientos contra la retinitis pigmentosa, una enfermedad hereditaria que produce ceguera. Afirm¨® que administrando una infusi¨®n de virus gen¨¦ticamente alterados a cr¨ªas de rat¨®n se ha retrasado la ceguera durante 10 semanas en animales que de otra forma habr¨ªan perdido la vista a los 17 d¨ªas de nacer.

Pero Kumar-Singh afirm¨® que hay que tener mucho cuidado antes de probar la terapia en personas. "Quiz¨¢ est¨¢bamos avanzando demasiado deprisa", reconoci¨®, haci¨¦ndose eco de los sentimientos de algunos detractores, entre los que se incluye Harold Varmus, anterior director de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), que consideraba que los investigadores de terapia g¨¦nica pasaban con demasiada rapidez a los experimentos cl¨ªnicos.

La idea que respalda la terapia gen¨¦tica es muy simple: tratar o curar enfermedades aportando genes sanos a pacientes con genes defectuosos. Pero en los 10 a?os transcurridos desde que los NIH llevaron a cabo el primer experimento en humanos en Bethesda, Maryland, los resultados han sido, en general, decepcionantes. "Cura", la "palabrita que empieza por c", como la llama R. Michael Blaese, que llev¨® a cabo el primer experimento de terapia g¨¦nica en 1990, es una palabra que los investigadores han aprendido a utilizar con precauci¨®n. "No vamos a hablar de cura", afirm¨® Alain Fischer, del hospital infantil Necker, de Par¨ªs. "Cura significa para siempre". Y, sin embargo, el trabajo de Fischer sobre beb¨¦s con una forma de inmunodeficiencia combinada grave es lo m¨¢s pr¨®ximo a la cura que ha visto la terapia g¨¦nica. Su estudio proporcion¨® a los partidarios de esta terapia algo de lo que carec¨ªan: una prueba de que la idea puede funcionar.

Los resultados de Fischer, publicados en abril en la revista Science, fueron un tema muy popular entre los cient¨ªficos presentes en Denver. "El campo es ahora un principio establecido en medicina", dijo Theodore Friedmann, profesor de la Universidad de California en San Diego, que trabaja en terapia g¨¦nica desde 1968. "?sa es la historia: un concepto completamente nuevo en biomedicina, irrefrenable, y est¨¢ empezando a funcionar".

En el art¨ªculo de Science, Fischer narr¨® el fruct¨ªfero tratamiento a dos beb¨¦s, los cuales manten¨ªan sistemas inmunes normales 10 meses despu¨¦s de recibir la terapia gen¨¦tica. En Denver, declar¨® a los periodistas que desde entonces hab¨ªa tratado a tres ni?os m¨¢s. De los cinco, cuatro han experimentado "una recuperaci¨®n completa o casi completa" del sistema nervioso. La evoluci¨®n del quinto no est¨¢ clara.Los expertos afirman que una de las razones por las que Fischer tuvo ¨¦xito donde otros hab¨ªan fracasado es que la terapia g¨¦nica es especialmente adecuada para la inmunodeficiencia.

El primer experimento de terapia g¨¦nica en humanos, realizado por Blaese y W. French Anderson, ten¨ªa como objeto curar la deficiencia de adenosina deaminasa (ADA), otra forma de inmunodeficiencia combinada grave. Pero ha sido dif¨ªcil evaluar el resultado de ese estudio porque hay un f¨¢rmaco, la inyecci¨®n de DAA-PEG, disponible para los ni?os enfermo, y los cient¨ªficos no consideran ¨¦tico suspender el medicamento.

Sin embargo, en Denver, un investigador italiano, Claudio Bordignon, anunci¨® que hab¨ªa resuelto ese problema al haber tenido "la fortuna de encontrar a una paciente desafortunada", una ni?a que no responde bien al tratamiento. A la paciente, que ahora tiene cinco a?os, se le administr¨® la primera dosis de genes correctores en 1996 y se le fue retirando poco a poco el f¨¢rmaco. Ahora lleva un a?o sin tomar el medicamento y su sistema inmune funciona mejor ahora que antes, explic¨® Bordignon.

Plante¨® la teor¨ªa de que el f¨¢rmaco podr¨ªa haber suprimido de alguna manera los efectos de la terapia g¨¦nica. "Despu¨¦s de suspender el DAA-PEG", explic¨®, "todas las c¨¦lulas dise?adas gen¨¦ticamente salieron a la luz".

Cu¨¢ndo llegar¨¢ la terapia gen¨¦tica sigue siendo tema de debate. La mayor parte de los experimentos se est¨¢n realizando todav¨ªa en animales, y aquellos realizados en personas han producido resultados mixtos. Por ejemplo, cient¨ªficos de Vical, una empresa de San Diego, comunicaron en Denver los resultados preliminares de 52 pacientes incluidos en un estudio a 70 enfermos con c¨¢ncer avanzado de piel. En el estudio se administra directamente en los tumores un gen que alerta al sistema inmune para que destruya el tejido ajeno.

Seg¨²n Deirdre Y. Gillespie, jefe de operaciones de Vical, el 10% de los pacientes respondieron extremadamente bien a la terapia, con una reducci¨®n del tumor de un 50% o superior. En otro 15% de los pacientes la terapia detuvo el avance de la enfermedad, y tambi¨¦n redujo el tama?o de los tumores en algunos de esos pacientes.

Quiz¨¢ no sean unos resultados espectaculares, pero, como dijo Gillespie, ahora no hay un tratamiento eficaz contra el c¨¢ncer avanzado de piel, y todos los dem¨¢s tratamientos hab¨ªan fracasado en esos pacientes. Por tanto, en cierto sentido, el estudio sobre el c¨¢ncer ejemplifica el estado de la terapia gen¨¦tica en general. Blaese lo resumi¨® as¨ª: "S¨®lo hace diez a?os que empezamos".

En busca de nuevos vectores

Una de las causas de los pobres resultados de la terapia g¨¦nica es que los cient¨ªficos han tenido problemas para dise?ar los veh¨ªculos de aplicaci¨®n, denominados vectores, que puedan introducir los genes en las c¨¦lulas adecuadas y hacer que funcionen una vez all¨ª. Los vectores se realizan generalmente introduciendo los genes en virus desactivados que tienen como objetivo determinadas c¨¦lulas, infect¨¢ndolas literalmente con ADN sano.

Sin embargo, la muerte de Jesse Gelsinger ha planteado cuestiones de seguridad sobre uno de los virus m¨¢s utilizados, el adenovirus, que causa el resfriado com¨²n. En la mayor¨ªa de los pacientes, el adenovirus produce s¨ªntomas ligeros, parecidos a los de la gripe. Pero en Gelsinger produjo una respuesta inmune mortal.

Incluso antes de la muerte de Gelsinger, los bi¨®logos moleculares empezaban a centrar su atenci¨®n en un virus diferente, el virus adenoasociado o VAA, que se cree m¨¢s seguro que el adenovirus. Ahora, un equipo de investigadores del hospital Infantil de Filadelfia, la Universidad de Standord y la empresa de biotecnolog¨ªa Avigen est¨¢ obteniendo resultados prometedores en pacientes de hemofilia que recibieron una forma gen¨¦ticamente dise?ada del VAA que contiene el gen para la producci¨®n del factor IX de la coagulaci¨®n.

El equipo, dirigido por Katherine High, del hospital Infantil de Filadelfia, inici¨® un peque?o estudio de seguridad despu¨¦s de descubrir que el tratamiento pod¨ªa curar a los perros de la hemofilia. Hasta el momento, se han apuntado seis pacientes. Los tres primeros recibieron una terapia gen¨¦tica a una dosis tan baja que no era eficaz en los perros. Pero, para sorpresa de los cient¨ªficos, los pacientes comenzaron a expresar cantidades m¨ªnimas del factor IX, suficientes para mejorar su enfermedad y reducir su necesidad de recibir el tratamiento establecido contra la hemofilia, las inyecciones del factor IX.

"Est¨¢bamos encantados, pero nos sent¨ªamos esc¨¦pticos", afirm¨® Catherine S. Manno, la doctora que dirige el experimento cl¨ªnico. "S¨®lo despu¨¦s de repetidas mediciones a lo largo de un periodo de meses nos convencimos de que estos niveles eran reales". Aunque los experimentos contra la hemofilia est¨¢n todav¨ªa en las fases iniciales, Donald B. Kohn, inmun¨®logo del hospital Infantil de Los ?ngeles, asegura: "Estamos a punto de poder curar la hemofilia con este m¨¦todo".