Primeros pasos de la terapia gen¨¦tica del c¨¢ncer Espa?a es el pa¨ªs europeo con m¨¢s pacientes sometidos a este tratamiento experimental

La terapia gen¨¦tica es un tratamiento experimental todav¨ªa restringido al ¨¢mbito de los ensayos cl¨ªnicos que en m¨¢s del 60% de los casos se aplica a enfermedades cancerosas. La mayor parte de estos procedimientos se han hecho con el gen p53, conocido como el guardi¨¢n del genoma, que fue identificado en 1979 y est¨¢ implicado en la mayor¨ªa de los tumores malignos. En los hospitales espa?oles se ha tratado el mayor n¨²mero de pacientes de toda Europa desde que a finales de 1997 el Viejo Continente empezara a dar los primeros pasos en este campo, siete a?os despu¨¦s que Estados Unidos. Los tumores de cabeza y cuello, pulm¨®n, h¨ªgado, cerebro y colon son los tipos de c¨¢ncer en los que hasta ahora se ha ensayado este enfoque revolucionario.

Apuesta de la industria

El objetivo fundamental de los procedimientos de terapia gen¨¦tica es proporcionar a las c¨¦lulas del paciente de una copia sana del gen mutado. Los resultados preliminares son esperanzadores, si se considera que este tratamiento se aplica en enfermos en los que han fracasado todas las dem¨¢s posibilidades terap¨¦uticas.Con el desciframiento del genoma humano, hecho p¨²blico el pasado junio, m¨¦dicos y cient¨ªficos pueden contemplar el panorama de la terapia gen¨¦tica con un fundado optimismo. Y, aunque todos admiten que son preliminares las investigaciones en este campo, la terapia gen¨¦tica est¨¢ ahora m¨¢s cerca de convertirse en una realidad cl¨ªnica.

Estados Unidos ha sido el pa¨ªs pionero en aplicar este procedimiento terap¨¦utico. En 1990 este pa¨ªs norteamericano desarroll¨® la primera experiencia en una ni?a con s¨ªndrome de ADA, una enfermedad en la que est¨¢ implicado un solo gen. En este grupo de patolog¨ªas monog¨¦nicas es en el que est¨¢ dando por el momento los m¨¢s brillantes resultados la terapia gen¨¦tica.

Sin embargo, el c¨¢ncer concentra las mayores expectativas por su trascendencia epidemiol¨®gica y elevada mortalidad. La Sociedad Espa?ola de Oncolog¨ªa M¨¦dica (SEOM) convoc¨® el 1 de julio su primera reuni¨®n sobre terapia gen¨¦tica en c¨¢ncer. En este encuentro se presentaron los resultados preliminares de los ensayos cl¨ªnicos que se pusieron en marcha en Espa?a a finales de 1997, cuando s¨®lo hab¨ªa experiencias similares siete a?os antes en Estados Unidos.

Todos los ensayos cl¨ªnicos desarrollados en Espa?a en estos tres ¨²ltimos a?os y medio est¨¢n ¨ªntegramente financiados por la industria farmac¨¦utica. Este coloso industrial ha apostado, seg¨²n dice, por la oncolog¨ªa m¨¦dica espa?ola por su gran prestigio en Europa. Y, aunque son varios los hospitales espa?oles y del resto de Europa que est¨¢n haciendo ensayos cl¨ªnicos en terapia gen¨¦tica en las fases I y II, el proyecto m¨¢s ambicioso es un trabajo internacional en el que los hospitales espa?oles aportan el mayor n¨²mero de pacientes tratados.En palabras de Manuel Constenla, jefe del servicio de Oncolog¨ªa M¨¦dica del Complejo Hospitalario de Pontevedra, de un total de 55 enfermos con c¨¢ncer de cabeza y cuello Espa?a ha aportado 33 y los 22 restantes B¨¦lgica y Suiza. En este ensayo cl¨ªnico han participado el Complejo Hospitalario de Pontevedra, con 17 pacientes; el Instituto Valenciano de Oncolog¨ªa, con ocho; el Instituto Catal¨¢n de Oncolog¨ªa, con cuatro; el Doce de Octubre de Madrid, con dos, y el Vall d'Hebron de Barcelona, con dos.

"Hemos elegido c¨¢ncer de cabeza y cuello", explica, "por tratarse de un tumor de malignidad fundamentalmente local. El tratamiento ha sido muy bien tolerado por los pacientes. El ¨²nico efecto adverso fue un s¨ªndrome gripal. Tambi¨¦n hemos observado cierto beneficio terap¨¦utico, muy significativo en cuatro de nuestros pacientes de Pontevedra. En definitiva, hemos hallado respuestas completas, respuestas parciales y estabilizaciones. Pero no podemos olvidar que se trata de enfermos refractarios a otros tratamientos cl¨¢sicos antitumorales, como quimioterapia y radioterapia", a?ade.

Vicente Guillem, presidente de la SEOM y jefe de Oncolog¨ªa M¨¦dica del Instituto Valenciano de Oncolog¨ªa (IVO) de Valencia, advierte de que por ahora este tipo de investigaciones s¨®lo se est¨¢n aplicando en enfermos en los que han fracasado todos los tratamientos cl¨¢sicos anticancerosos.

"Por el momento hemos de valorar estos resultados preliminares con bastante cautela, aunque la terapia gen¨¦tica es una v¨ªa que abrir¨¢ muchas puertas en un futuro no lejano en la curaci¨®n de las enfermedades neopl¨¢sicas malignas", advierte.

Los avances m¨¢s relevantes en este campo terap¨¦utico se han registrado hasta ahora con el gen p53, implicado en la mayor¨ªa de los tumores, y especialmente en los c¨¢nceres de cabeza y cuello, pulm¨®n, cerebro, h¨ªgado y colon. En opini¨®n de Hern¨¢n Cort¨¦s Funes, jefe de Oncolog¨ªa del Doce de Octubre, la terapia gen¨¦tica consiste en la "introducci¨®n de un gen en una c¨¦lula diana para corregir un error gen¨¦tico o para aportar una nueva funci¨®n biol¨®gica a la c¨¦lula". Entre esos errores corregibles est¨¢n la ausencia de un gen en la c¨¦lula o su mutaci¨®n.

"El gen p53", dice Cort¨¦s Funes, "es el que se encuentra alterado o ausente con m¨¢s frecuencia en los tumores malignos del ser humano, con independencia del tejido u ¨®rgano que invada. Parece formar parte de una v¨ªa com¨²n en el desarrollo de la mayor¨ªa de los c¨¢nceres".

Los trabajos realizados en los hospitales espa?oles se han basado en la inyecci¨®n en el tumor del gen p53, previamente sintetizado, por medio de un virus inactivo, que se ha empleado como vector y que ha sido antes modificado en el laboratorio para que conserve la capacidad de colonizar la c¨¦lula, pero sin poder replicarse dentro de ella. As¨ª, el gen p53 entra en las c¨¦lulas tumorales, reconoce el ADN da?ado y hace que la c¨¦lula detenga su propia divisi¨®n o induce la apoptosis o muerte celular programada.

Por el momento, los ensayos cl¨ªnicos han demostrado que los vectores virales de transporte del gen son bien tolerados y seguros. No se han registrado complicaciones derivadas de su utilizaci¨®n ni en los propios enfermos, ni en sus familiares y allegados ni en el personal sanitario que los manipula.

Alteraciones en la divisi¨®n celular

En el organismo humano se producen constantemente procesos de divisi¨®n celular y de apoptosis o muerte celular programada.

Cuando se altera el equilibrio entre la divisi¨®n celular y la apoptosis aparece la proliferaci¨®n celular descontrolada y con ella, el desarrollo de un c¨¢ncer.

En este complejo proceso est¨¢n implicados tres grandes grupos de genes: los oncogenes o genes susceptibles de generar la tumorog¨¦nesis; los genes supresores, que suponen un freno a la divisi¨®n celular descontrolada, y los genes reparadores de la mol¨¦cula de ADN (¨¢cido dexosirribonucleico).

"Los genes supresores gobiernan la divisi¨®n celular y est¨¢n considerados los guardianes del ciclo celular", explica Eduardo D¨ªaz Rubio, catedr¨¢tico de Oncolog¨ªa M¨¦dica de la Universidad Complutense de Madrid.

"Los m¨¢s importantes relacionados con el c¨¢ncer son el p53 y el retinoblastoma. Cuando hay da?o celular, estos genes lo detectan y dan la orden de repararlo o de inducir la apoptosis", a?ade. "Los genes reparadores patrullan el ADN, y los m¨¢s importantes son el MSH2 y el MSH1", concluye D¨ªaz Rubio.

Pero de todos los genes, seg¨²n este especialista, el m¨¢s com¨²nmente implicado en el proceso de cancerog¨¦nesis es el p53, descubierto en 1979.

Este gen es una fosfoprote¨ªna nuclear, que en condiciones normales tiene como funciones detener el ciclo celular, inducir la apoptosis, inhibir el crecimiento celular y preservar la estabilidad gen¨¦tica a trav¨¦s de caminos bioqu¨ªmicos diversos, como la activaci¨®n o supresi¨®n transcripcional y la inhibici¨®n de la replicaci¨®n del ADN.

Utilidad del diagn¨®stico

Actualmente se hace diagn¨®stico gen¨¦tico en el c¨¢ncer familiar de mama y colon por ser los tumores cuyos genes alterados est¨¢n mejor identificados. Adem¨¢s, se est¨¢ avanzando en el conocimiento de los genes implicados en las neoplasias malignas de pulm¨®n, p¨¢ncreas y ciertos tumores pedi¨¢tricos.

La utilidad cl¨ªnica del diagn¨®stico gen¨¦tico es, seg¨²n Vicente Guillem, presidente de la SEOM, hoy por hoy escasa, puesto que apenas hay armas de actuaci¨®n terap¨¦utica. "Hacer una criba en poblaci¨®n general para detectar genes alterados es hoy inviable y no tiene ning¨²n sentido. Incluso est¨¢ discutido este tipo de diagn¨®stico en el c¨¢ncer familiar, que s¨®lo representa el 5% de todos los tumores y que es el ¨²nico hereditario, al menos en virtud de los conocimientos actuales", explica.

Guillem sustenta esta afirmaci¨®n en que estudiar a diferentes miembros de una familia en la que se han dado varios casos de un mismo tumor "a veces s¨®lo sirve para generar una gran carga de ansiedad, ya que si el resultado es negativo significa que, en el mejor de los casos, s¨®lo se disminuir¨ªa la posibilidad de padecer dicho c¨¢ncer en un 5%". Esto quiere decir que la persona sigue teniendo el riesgo de sufrir un c¨¢ncer no familiar de la misma localizaci¨®n y de otras, como el resto de las personas.

Y si el resultado es positivo no significa que con absoluta seguridad vaya a tener la enfermedad, sino que hay bastantes posibilidades. "El problema est¨¢ en la actitud terap¨¦utica", advierte este especialista, "puesto que en el caso del c¨¢ncer de mama familiar una decisi¨®n muy dr¨¢stica ser¨ªa la extirpaci¨®n de las dos mamas, que se ha hecho en alguna ocasi¨®n. La otra actitud ser¨ªa una estrecha vigilancia m¨¦dica para, si aparece el tumor, atajarlo precozmente. Pero esta segunda conducta la podemos seguir en todos los casos de c¨¢ncer familiar sin necesidad de un diagn¨®stico gen¨¦tico". No obstante, Guillem subraya que si actualmente el diagn¨®stico gen¨¦tico del c¨¢ncer no tiene una utilidad terap¨¦utica, s¨ª representa un gran inter¨¦s cient¨ªfico.