Los caminos del dolor

Los griegos de la antig¨¹edad cre¨ªan que el dolor era una emoci¨®n, no una verdadera sensaci¨®n f¨ªsica. Ahora los cient¨ªficos saben que el dolor comienza como respuesta bioqu¨ªmica a una lesi¨®n, calor extremo o alg¨²n otro trauma. En los ¨²ltimos a?os los investigadores han identificado diversas mol¨¦culas de se?alizaci¨®n qu¨ªmica que parecen activar los nervios sensores del dolor. Otros han identificado incluso los receptores que detectan estas se?ales qu¨ªmicas y desencadenan el mensaje de dolor. Hasta ahora, la mayor parte de la investigaci¨®n se ha llevado a cabo en tubos de ensayo. Pero la ingenier¨ªa gen¨¦tica permite ya trabajar con animales, y los investigadores est¨¢n m¨¢s cerca de entender la forma en que sentimos el dolor, y quiz¨¢ de detenerlo.

La capsaicina es la mol¨¦cula desencadenante del dolor m¨¢s famosa que se haya identificado hasta la fecha, ya que es el componente del chile que le hace picante. Hace tres a?os, un equipo de farmac¨®logos de la Universidad de California en San Francisco, dirigido por David Julius, descubri¨® la prote¨ªna receptora que se une a la capsaicina y provoca esa sensaci¨®n de quemaz¨®n tan familiar. Al usar c¨¦lulas nerviosas y extractos de chile en el laboratorio pudieron observar que el receptor efectivamente abr¨ªa una puerta para dejar pasar el dolor.La capsaicina desencadena el dolor exactamente de la misma forma que la temperatura elevada; por eso, a¨²n estando templada, la comida picante puede dar la sensaci¨®n de estar ardiendo. Curiosamente, este estudio coincidi¨® con lo que muchos cocineros mexicanos llevan diciendo hace tiempo: que la diferencia del picante de los chiles se puede medir en las denominadas "unidades Scoville". Los pimientos m¨¢s picantes activan los receptores igual que la capsaicina pura, mientras que los extractos con menos puntos en la escala Scoville tienen un efecto sensiblemente inferior.

En aquel momento se sugiri¨® que se podr¨ªan dise?ar nuevos analg¨¦sicos para evitar que la capsaicina y su receptor proteico, denominado VR1, se unieran y produjeran una sensaci¨®n abrasadora. Pero las c¨¦lulas en cultivo no sienten ni reaccionan ante el dolor, por lo que los efectos generales que dichos f¨¢rmacos podr¨ªan tener son inciertos.

A principios de este a?o, la ingenier¨ªa gen¨¦tica hizo posible que Julius y su equipo investigaran m¨¢s detenidamente lo que ocurre en animales sanos cuando el VR1 no puede funcionar: construyeron un rat¨®n que carece por completo de los receptores.

Este tipo de ratones con genes desactivados se han utilizado extensamente para estudiar todo tipo de cosas, desde el desarrollo del o¨ªdo humano hasta la conducta agresiva. Falta el gen que se desea desactivar, as¨ª como su producto proteico, pero lo dem¨¢s permanece intacto.

Lo m¨¢s alentador fue que los ratones mutados beb¨ªan tranquilamente agua rociada con capsaicina (que se utiliza en los pulverizadores irritantes de la polic¨ªa e incluso como disuasivo contra los osos pardos), mientras que los ratones normales arrugaban el hocico ante ella. Los ratones que carec¨ªan de VR1 tambi¨¦n pod¨ªan tolerar mejor el calor doloroso. Pero el dolor no se ataj¨® por completo. El calor que se les aplic¨® en la cola y en las patas acab¨® siendo demasiado fuerte.

?ste es un punto crucial, seg¨²n el investigador John Wood del University College London, Reino Unido, porque demuestra que el dolor implica m¨¢s de un proceso qu¨ªmico. "La idea de que s¨®lo un canal o receptor del dolor puede ser el objetivo de un medicamento es un tanto ingenua", comenta Wood. "La situaci¨®n es mucho m¨¢s complicada". El cient¨ªfico a?ade que las empresas farmac¨¦uticas llevan m¨¢s de una d¨¦cada buscando calmantes basados en la ruta de la capsaicina y no parecen haber tenido mucho ¨¦xito.

Pero, seg¨²n Wood, combatir a los receptores de la capsaicina arroja alguna esperanza para el tratamiento del dolor inflamatorio como en el caso de las quemaduras. La piel quemada por el sol se muestra hipersensibilizada incluso ante un incremento suave de la temperatura, porque las neuronas del dolor reaccionan en exceso. La capsaicina puede reducir esta sensibilidad, elevando el umbral de temperatura que debe alcanzar la piel quemada antes de sentir dolor.

El equipo de Wood ha estado estudiando otra mol¨¦cula clave en la ruta del dolor: el ATP (trifosfato de adenosina), m¨¢s com¨²nmente conocido como los paquetes de energ¨ªa que el cuerpo produce para generar calor, flexionar los m¨²sculos y hacer pr¨¢cticamente todo lo que requiere fuerza. Wood y otros investigadores de la empresa Roche Bioscience en Estados Unidos han investigado hasta qu¨¦ punto afecta el ATP a la se?alizaci¨®n del dolor utilizando m¨¢s ratones desactivados gen¨¦ticamente. Ambos grupos hacen p¨²blicos sus descubrimientos en la revista Nature (26 de octubre).

Este receptor se denomina P2X3, y los resultados parecen ser bastante concluyentes. Los ratones a los que les duelen las patas normalmente se las lamen. Pero los ratones que carec¨ªan de P2X3 se lam¨ªan las patas doloridas con menos frecuencia que aqu¨¦llos que gozaban de un genoma intacto. Esto indica que el mensaje de dolor no se transmite con tanto ¨¦xito.

Al igual que el VR1, el receptor P2X3 es un canal i¨®nico: abarca las membranas celulares y s¨®lo permite pasar a determinados tipos de iones. El receptor P2X3 abre sus puertas cuando se encuentra con el ATP y hace que se dispare la c¨¦lula nerviosa y que los ratones sientan dolor. Si se eliminan las puertas de acceso del P2X3 el ATP queda flotando alrededor en el exterior y no tiene forma de desencadenar el dolor.

De nuevo, algunos investigadores han apuntado que los medicamentos que se centran en el P2X3 podr¨ªan mitigar el dolor. Pero los nuevos resultados advierten de que la situaci¨®n no es tan simple, debido a los posibles efectos secundarios: los ratones que carecen de P2X3 tambi¨¦n orinan con menor frecuencia, probablemente porque cuando la vejiga est¨¢ llena se libera ATP como se?al de que debe vaciarse. Y tampoco pueden detectar un leve calentamiento de la piel. Pero lo m¨¢s curioso y m¨¢s serio es que al bloquear las se?ales del ATP parece agravarse el dolor causado por la inflamaci¨®n de la piel.

"Estos resultados demuestran claramente la importancia del ATP y los receptores P2X3 a la hora de sentir determinados tipos de dolor", comenta el investigador especializado en dolor Sean Cook (Portland, EE UU). "Pero a¨²n faltan muchas piezas del rompecabezas". "Es un poco decepcionante en cierto sentido, porque todos esper¨¢bamos alg¨²n tipo de avance radical", reconoce Wood, para quien las complicadas relaciones entre las distintas rutas del dolor dificultan los intentos de bloquearlo completamente.