El gran reto de descifrar el genoma

Imagine que se descubre un libro antiguo en una cueva desierta. Sintetiza todo el conocimiento desde la antig¨¹edad cl¨¢sica en un inmenso texto sobre el significado de la vida. Pero resulta que est¨¢ escrito en un c¨®digo que nadie sabe descifrar. Est¨¢ salpicado de palabras en griego antiguo que resultan familiares, pero la mayor parte del libro contiene palabras que nadie ha visto jam¨¢s y cuyo significado es desconocido.

Los ling¨¹istas se dan cuenta no s¨®lo de que las palabras son desconocidas, sino tambi¨¦n de que su significado depende del contexto. No es posible hacer una traducci¨®n palabra por palabra. No se puede descodificar pr¨¢cticamente nada sin comprender la sintaxis y la estructura del idioma. ?Se considerar¨¢ que el hallazgo es un hito en la historia de la humanidad, o el comienzo de una larga y ardua tarea? Esta situaci¨®n es semejante a la aparici¨®n del primer borrador (casi) completo del genoma humano. Por supuesto, la publicaci¨®n de este mapa tiene un profundo significado simb¨®lico. No se trata de un libro que se pueda leer de principio a fin, si uno quiere entender lo que dice.

Revoluci¨®n biol¨®gica

Ha llegado la hora de empezar a considerar el genoma como una matriz o como una red de la que surge la vida, como el arte y la cultura surgen en la sociedad. Lo que la descodificaci¨®n del genoma humano simboliza realmente es el advenimiento de una era en la que se necesitar¨¢n nuevas formas de pensamiento en la biolog¨ªa. No permite comprender lo que significa ser humano, sino que pone de manifiesto la enormidad de la aspiraci¨®n. La aut¨¦ntica revoluci¨®n en la biolog¨ªa celular no reside en la descodificaci¨®n de los genomas, sino en la observaci¨®n de los patrones de actividad gen¨¦tica y la interacci¨®n en estas secuencias. El genoma no tiene una narrativa: no es m¨¢s que un diccionario.

Es posible leer las historias de la c¨¦lula gracias a las micromatrices de ADN, o microprocesadores gen¨¦ticos. 'La capacidad de observar el comportamiento de muchos genes a la vez es el principal beneficio inmediato de la secuenciaci¨®n del genoma', dicen Patrick Brown y David Botstein (Universidad de Stanford, EE UU). Eso, a?aden, 'ser¨¢ el sello de la investigaci¨®n biol¨®gica posterior al genoma'.

Normalmente, una c¨¦lula tiene miles de genes activados en cualquier momento, y sus respuestas ante distintas situaciones conllevan complejos patrones de activaci¨®n y desactivaci¨®n. No es que active uno o dos genes para una tarea, y despu¨¦s los vuelva a desactivar cuando la haya concluido. Pero la biolog¨ªa carece de un marco te¨®rico para describir este tipo de situaci¨®n. Seg¨²n Drew Endy y Roger Brent (Instituto de Ciencias Moleculares de Berkeley, California) 'en la biolog¨ªa molecular y celular no es muy frecuente encontrar teor¨ªas compactas y elegantes del tipo que es habitual en la f¨ªsica. M¨¢s bien, las explicaciones de los fen¨®menos normalmente se expresan en narrativas de un lenguaje natural que describen las interacciones de grandes cantidades de entidades moleculares distintas'.

Conceptos de f¨ªsica

Puede que para hacer alg¨²n progreso los bi¨®logos tengan que importar algunos conceptos desarrollados en f¨ªsica. Endy y Brent tienen raz¨®n en que muchas veces los f¨ªsicos buscan teor¨ªas 'compactas y elegantes'. Pero eso no significa necesariamente que los sistemas que estudian sean sencillos. Los f¨ªsicos han dise?ado teor¨ªas sobre el comportamiento de grandes n¨²meros de mol¨¦culas, por ejemplo en l¨ªquidos y en gases.

Ahora se est¨¢ demostrando que algunas de estas ideas resultan ¨²tiles para comprender el comportamiento de entidades m¨¢s complejas e impredecibles: las bandadas de aves, los peatones y los mercados econ¨®micos. Cuando se relacionan grandes cantidades de esos agentes, las idiosincrasias individuales pueden estar sumergidas bajo los modos colectivos del comportamiento en grupo, sorprendentemente fuertes ante circunstancias cambiantes.

Los genes y las prote¨ªnas ser¨¢n un desaf¨ªo a¨²n mayor, dado que no se mueven ni se relacionan de forma aleatoria, sino en parejas y equipos selectivos. La qu¨ªmica ofrece otro grupo de herramientas que pueden dar una nueva perspectiva a la biolog¨ªa celular. Algunos procesos qu¨ªmicos de los sistemas no vivos son casi tan confusos y complicados como los bioqu¨ªmicos, pero eso no ha evitado su captura en modelos inform¨¢ticos.

Algunos bi¨®logos est¨¢n empezando a desarrollar modelos comparables de los procesos de las c¨¦lulas, en los que muchas prote¨ªnas catalizan una amplia gama de reacciones qu¨ªmicas. La importancia relativa de los distintos procesos del programa puede decaer y fluir a medida que los genes se activan para producir determinadas prote¨ªnas, o se vuelven a desactivar. Al Gilman (Centro M¨¦dico Southwestern de la Universidad de Tejas, EE UU) busca una tal perspectiva trazando el modelo de comportamiento de c¨¦lulas completas.

Otros se fijan en la ingenier¨ªa. La maquinaria de la c¨¦lula es no lineal. Un acontecimiento celular no desemboca simplemente en otro; hay veces que un proceso puede afectar a la causa que lo desencaden¨®. En t¨¦rminos de ingenier¨ªa, hay retroalimentaci¨®n, la clave para mantener un estado estable ante un entorno cambiante. Si los niveles de az¨²car en sangre se elevan, el cuerpo empieza a fabricar insulina, cosa que desencadena el almacenamiento de az¨²car. Pero este proceso se detiene cuando el az¨²car en sangre alcanza el nivel correcto: hay retroalimentaci¨®n entre concentraciones de az¨²car y producci¨®n de insulina. Para describir este tipo de autorregulaci¨®n en ingenier¨ªa se han desarrollado herramientas matem¨¢ticas, como la teor¨ªa de control y la teor¨ªa de sistemas. Los bi¨®logos est¨¢n buscando la forma de aplicar esos conceptos a la c¨¦lula.

Leland Hartwell (Centro del C¨¢ncer Fred Hutchinson de Seattle, EE UU) afirma: 'Para describir las funciones biol¨®gicas necesitamos un vocabulario que contenga conceptos como amplificaci¨®n, adaptaci¨®n, fortaleza, aislamiento, correcci¨®n de errores y detecci¨®n de coincidencias. El lenguaje m¨¢s eficaz para describir se derivar¨¢ de las ciencias sint¨¦ticas, como la inform¨¢tica o la ingenier¨ªa'.

La inform¨¢tica ser¨¢ una herramienta vital. Los f¨ªsicos han llevado el arte de la simulaci¨®n inform¨¢tica hasta el refinamiento; si se pueden hacer simulaciones del mundo, ?por qu¨¦ no hacerlas del microcosmos de la c¨¦lula? Es un inmenso desaf¨ªo, pero Leroy Hood, uno de los inventores de la secuenciaci¨®n gen¨¦tica automatizada, cree que puede lograrse. Ha constituido en Seattle el Instituto para la Biolog¨ªa de Sistemas para unir la biolog¨ªa celular con la inform¨¢tica.

El equipo de Hood traba en algoritmos inform¨¢ticos que simular¨¢n a una c¨¦lula virtual que se pueda reproducir. El objetivo es poder predecir en todo el genoma los cambios de la actividad gen¨¦tica que acompa?an a las variaciones en la funci¨®n celular.

Los bi¨®logos van a tener que construir una nueva biolog¨ªa. Desde que en los a?os sesenta se descifr¨® el c¨®digo gen¨¦tico, la biolog¨ªa molecular ha sido una ciencia cualitativa, dedicada a investigar y clasificar las mol¨¦culas de la c¨¦lula como los zo¨®logos victorianos catalogaban las especies. El genoma humano marca la culminaci¨®n de ese esfuerzo. Ahora se necesitan modelos y teor¨ªas que ayuden a lograr que la inmensa fortuna de datos que han amasado cobre sentido.