?Qu¨¦ podemos hacer con las c¨¦lulas?

Cuando en 1997 se hizo p¨²blico el nacimiento de la oveja Dolly, el primer mam¨ªfero clonado a partir de una c¨¦lula adulta diferenciada, se sacudieron los cimientos del mundo cient¨ªfico. Hasta entonces se hab¨ªa cre¨ªdo que el DNA del n¨²cleo de las c¨¦lulas, cuando ¨¦stas se diferencian y especializan, se modificaba irreversiblemente, de forma que lo que era una c¨¦lula de la piel, o nerviosa, hab¨ªa perdido la informaci¨®n necesaria para generar otro tipo de c¨¦lula. En el cuerpo de un mam¨ªfero adulto existen unos 200 tipos celulares distintos, cada uno con su forma y funci¨®n espec¨ªficos. Como ejemplo se pueden citar los gl¨®bulos rojos de la sangre, especializados en transportar el ox¨ªgeno para otras c¨¦lulas; los cardiomiocitos del coraz¨®n, que se contraen de forma r¨ªtmica y sincronizada; las neuronas del cerebro, encargadas de recibir, procesar y transmitir informaci¨®n del mundo exterior y de nuestro propio cuerpo; las c¨¦lulas de la piel, responsables de crear y mantener una capa impermeable que recubre el exterior del cuerpo, y as¨ª hasta 200 tipos distintos. Cada uno de estos tipos de c¨¦lulas expresa una serie de genes espec¨ªficos, y no otros. Antes de 1997, los cient¨ªficos pens¨¢bamos que esta situaci¨®n representaba una fase final e irreversible del proceso de diferenciaci¨®n de la c¨¦lula. Lo que el nacimiento de Dolly nos ense?¨® fue que el n¨²cleo de una c¨¦lula en esta fase 'final e irreversible' pod¨ªa dar marcha atr¨¢s y volver a expresar todos los genes necesarios para generar otra vez los 200 tipos celulares que componen un individuo completo. Este proceso por el que el n¨²cleo de una c¨¦lula diferenciada es capaz de dar marcha atr¨¢s y 'desdiferenciarse' se denomina reprogramaci¨®n nuclear y ya era conocido en otros organismos, como las ranas, pero se pensaba que no suced¨ªa en mam¨ªferos, ya que nadie lo hab¨ªa conseguido hasta entonces.

'Cuando empiece a aplicarse esta medicina regenerativa, desaparecer¨¢ uno de los grandes problemas asociados al trasplante de ¨®rganos: la escasez de donaciones'

Para entender el proceso de diferenciaci¨®n de una c¨¦lula madre embrionaria hay que irse a una fase muy temprana del desarrollo de un embri¨®n. Cuando el espermatozoide del hombre fecunda el ¨®vulo de la mujer se crea una nueva c¨¦lula o zigoto que, aunque derivada de esos gametos, es esencialmente distinta de ellos. Este zigoto es capaz de generar un nuevo individuo, es decir, de diferenciarse en todos y cada uno de los 200 tipos celulares que conforman al individuo, as¨ª como de dar lugar tambi¨¦n a la placenta y otros tejidos que no forman parte del individuo, pero que son necesarios para que se desarrolle dentro del ¨²tero. As¨ª, el zigoto es una c¨¦lula indiferenciada capaz de originar todos los tipos de c¨¦lulas diferenciadas; por esa raz¨®n se dice que es una c¨¦lula totipotente. Como adem¨¢s es capaz de dividirse dando lugar a otras c¨¦lulas indiferenciadas, se denomina c¨¦lula madre. Siguiendo esta terminolog¨ªa, el zigoto se considera, pues, como una c¨¦lula madre totipotente. Conforme el zigoto se divide y el desarrollo contin¨²a, a los 4-5 d¨ªas tras la fecundaci¨®n, antes incluso de implantarse en el ¨²tero de la madre, el embri¨®n es una esfera hueca denominada blastocisto, cuyas c¨¦lulas ya se han especializado: las exteriores formar¨¢n la placenta, y las interiores, el feto. Ninguna de ellas es capaz ya por separado de originar un individuo, aunque las c¨¦lulas interiores todav¨ªa conservan la capacidad de generar los 200 tipos de c¨¦lulas diferenciadas, y por ello se denominan c¨¦lulas madre pluripotentes, o c¨¦lulas madre embrionarias.

Estas c¨¦lulas se identificaron por primera vez en embriones de rat¨®n a principios de los a?os 1980 y desde entonces se han convertido en una herramienta b¨¢sica para la investigaci¨®n gen¨¦tica, para generar los llamados ratones knock-out. Adem¨¢s se han utilizado tambi¨¦n ampliamente para identificar los mecanismos que hacen que una c¨¦lula indiferenciada d¨¦ lugar a un tipo determinado de c¨¦lula especializada.

En 1998, el aislamiento de c¨¦lulas madre embrionarias humanas supuso un cambio cualitativo en esta l¨ªnea de investigaci¨®n, con nuevas implicaciones ¨¦ticas y legales. Es previsible que, pese a las limitaciones legales o administrativas, nuestro conocimiento sobre c¨®mo diferenciar una c¨¦lula madre embrionaria en cada tipo celular especializado aumente en los pr¨®ximos a?os, y de esta forma seamos capaces de empezar a poner en pr¨¢ctica tratamientos en los pacientes en la pr¨®xima d¨¦cada. Cuando empiece a aplicarse esta medicina regenerativa, desaparecer¨¢ uno de los grandes problemas asociados al trasplante de ¨®rganos: la escasez de donaciones comparada con la demanda. Sin embargo, seguiremos enfrent¨¢ndonos con el problema de la incompatibilidad de tejidos y el rechazo, puesto que las c¨¦lulas trasplantadas al paciente no son gen¨¦ticamente iguales a las suyas. Una estrategia que se ha propuesto para solucionar este problema es la generaci¨®n de c¨¦lulas madre embrionarias gen¨¦ticamente id¨¦nticas a las del paciente, m¨¢s conocida como clonaci¨®n terap¨¦utica. A este respecto, la denominaci¨®n clonaci¨®n terap¨¦utica no es la m¨¢s adecuada, como ha sido se?alado por varios autores, pues algunos casos de clonaci¨®n reproductiva tambi¨¦n pueden estar realizados con finalidad terap¨¦utica. El nombre que mejor define esta estrategia, y que se empieza a utilizar cada vez m¨¢s, es el de terapia de sustituci¨®n celular mediante transferencia nuclear.

La transferencia nuclear es la t¨¦cnica que permiti¨® la clonaci¨®n de Dolly, mediante la que el n¨²cleo de una c¨¦lula diferenciada adulta es introducido en un ¨®vulo no fertilizado (al que se ha desprovisto de su n¨²cleo) para que se lleve a cabo su reprogramaci¨®n. La diferencia esencial de la sustituci¨®n celular mediante transferencia nuclear con la clonaci¨®n reproductiva es que ¨¦sta persigue el nacimiento de un ser gen¨¦ticamente id¨¦ntico al donante del n¨²cleo, mientas que aqu¨¦lla s¨®lo pretende obtener un blastocisto cl¨®nico, del que derivar c¨¦lulas madre gen¨¦ticamente id¨¦nticas a las del paciente. De esta forma, el problema del rechazo desaparecer¨ªa, puesto que se generar¨ªan c¨¦lulas madre para cada paciente, de las que se diferenciar¨ªan espec¨ªficamente las c¨¦lulas necesarias para su propio trasplante, y sustituir as¨ª las que est¨¢n da?adas.

?ngel Raya Chamorro y Juan Carlos Izpis¨²a Belmonte son investigadores en el Instituto Salk (La Jolla, California).