C¨¦lulas tumorales manipuladas para estudiar nuevos f¨¢rmacos

Qu¨¦ mejor que reproducir un h¨ªgado en miniatura para poder predecir con exactitud los efectos de los medicamentos en el cuerpo humano. Bajo esta premisa, investigadores de la unidad de hepatolog¨ªa experimental del hospital La Fe de Valencia han puesto en marcha un programa destinado a acortar los plazos de ensayo de la eficacia de los f¨¢rmacos y evitar la experimentaci¨®n con animales. El h¨ªgado es la principal puerta de acceso de los f¨¢rmacos que se ingieren por v¨ªa oral, pero el cultivo de c¨¦lulas hep¨¢ticas para probar en ellas los efectos farmacol¨®gicos presenta numerosas complicaciones que no ofrecen las c¨¦lulas tumorales de h¨ªgado.

El doctor Ramiro Jover ha logrado, mediante manipulaci¨®n gen¨¦tica, que las c¨¦lulas oncol¨®gicas se comporten de forma similar a las de un h¨ªgado sano, lo que permite experimentar in vitro con ellas los efectos de los medicamentos, una investigaci¨®n que ha recibido el Premio Europa de la fundaci¨®n alemana Rottendorf sobre el desarrollo de modelos celulares para evitar an¨¢lisis con animales.

El trabajo ha recibido el Premio Europa de la Fundaci¨®n Rottendorf de Alemania

Las celulas tumorales se multiplican m¨¢s y son m¨¢s resistentes que las c¨¦lulas sanas

El h¨ªgado es el lugar donde se produce el metabolismo de los medicamentos que se administran por v¨ªa oral, casi el 90% de los productos en el mercado. En este ¨®rgano es donde las enzimas, especialmente las oxidativas denominadas citocromos P450, transforman el f¨¢rmaco original en uno o varios derivados llamados metabolitos que se dirigen a la parte afectada del enfermo y que por lo general son de f¨¢cil eliminaci¨®n. Algunos de ellos son los principios activos que curar¨¢n al paciente, otros son inocuos y puede que algunos de los derivados resulten m¨¢s peligrosos que el f¨¢rmaco original. De ah¨ª la importancia de conocer, en el proceso de elaboraci¨®n de un nuevo medicamento, cu¨¢l ser¨¢ el proceso de transformaci¨®n del f¨¢rmaco.

El desarrollo de un nuevo producto es una empresa arriesgada que precisa una inversi¨®n de unos 10.000 millones de pesetas. Cada a?o, la industria farmac¨¦utica desarrolla miles de mol¨¦culas que son sometidas a ensayos biol¨®gicos, farmacol¨®gicos y toxicol¨®gicos, la llamada fase precl¨ªnica de la investigaci¨®n.

En esta etapa, la experimentaci¨®n m¨¢s intensa es la que se realiza con animales, confiando en que el metabolismo animal de los medicamentos ser¨¢ similar al humano y pensando en que los efectos t¨®xicos que sufran las cobayas empleadas ser¨¢n extrapolables a los humanos. Pero estos supuestos no se ajustan a la realidad, como subrayan Ramiro Jover y Jos¨¦ Castell, investigadores de la unidad de hepatolog¨ªa experimental de La Fe, que lleva m¨¢s de 18 a?os estudiando modelos in vitro humanos para ajustar al m¨¢ximo los efectos de los medicamentos.

Lo ideal ser¨ªa cultivar hepatocitos, es decir, c¨¦lulas hep¨¢ticas capaces de expresar durante muchos d¨ªas funciones bioqu¨ªmicas propias del h¨ªgado, y probar en ellas el perfil metab¨®lico de los nuevos f¨¢rmacos. Pero este sistema tiene importantes limitaciones. La fundamental es que los hepatocitos no se dividen en cultivo, lo que requiere contar con tejido humano de h¨ªgado de forma continuada, una exigencia que choca con la poca disponibilidad existente de muestras hep¨¢ticas.

?De d¨®nde extraer entonces las grandes muestras de tejido necesarias para probar los medicamentos? Para los investigadores valencianos, la respuesta a este interrogante est¨¢ en las c¨¦lulas aisladas de tumores de h¨ªgado (hepatomas). Frente a los hepatocitos, tienen una enorme capacidad de multiplicaci¨®n en cultivo y adem¨¢s son mucho m¨¢s resistentes que las c¨¦lulas hep¨¢ticas sanas. Sin embargo, presentan un importante problema: no son capaces de realizar el metabolismo de los f¨¢rmacos ya que tienen dormidos los genes que expresan los citocromos P450.

El trabajo premiado de Jover se ha encaminado a modificar gen¨¦ticamente las c¨¦lulas cancerosas de forma que expresen los enzimas encargados de metabolizar los f¨¢rmacos para tener as¨ª una fuente de tejido de f¨¢cil acceso, resistente y prol¨ªfica en la que realizar pruebas. Y el galard¨®n ha reconocido el original camino empleado por el investigador valenciano. El problema de la enzima P450 es que, en las c¨¦lulas cancerosas los genes que la expresan est¨¢n inactivados debido a la falta de unas prote¨ªnas, llamadas factores de transcripci¨®n, responsables de la activaci¨®n o inhibici¨®n de los genes.

En lugar de introducir los genes activados, Jover ha introducido determinados factores de transcripci¨®n en el n¨²cleo de las c¨¦lulas tumorales a trav¨¦s de virus modificados gen¨¦ticamente, de forma que son capaces de activar los genes dormidos y lograr que expresen las enzimas que permiten metabolizar a los medicamentos. De esta forma, ha conseguido convertir este tejido en algo muy parecido a las c¨¦lulas de h¨ªgado sanas, lo que hace posible probar el comportamiento del h¨ªgado ante la administraci¨®n de compuestos farmacol¨®gicos.