Las fascinantes dificultades del genoma humano

La publicaci¨®n en febrero de 2001 de las letras del genoma humano fue s¨®lo el principio de la labor. Era un borrador en el que los cient¨ªficos siguen encontrando errores, quedaba una parte que no hab¨ªa sido secuenciada y faltaba la interpretaci¨®n de la informaci¨®n. Matem¨¢ticas y computadoras, unidas en la bioinform¨¢tica, ayudan ahora en ese trabajo.

'No sabemos a¨²n el n¨²mero de genes, quiz¨¢s s¨®lo conocemos entre el 70% y el 80%'.

E l an¨¢lisis de la informaci¨®n contenida en el genoma humano est¨¢ resultando m¨¢s dif¨ªcil de lo que se pensaba. Pero los cient¨ªficos est¨¢n encantados con un momento de la investigaci¨®n biol¨®gica que describen como 'fascinante'. Cada etapa del an¨¢lisis del genoma desvela problemas muy complejos. Y al mismo tiempo se abre la puerta a retos nuevos, como el de desentra?ar las decenas de miles de interacciones entre las prote¨ªnas en una c¨¦lula. 'Esto ha sido el sue?o de la biolog¨ªa, y por primera vez parece posible', dice Alfonso Valencia, del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa (CNB) y co-organizador del congreso sobre bioinform¨¢tica celebrado la semana pasada en la Fundaci¨®n BBVA, en Madrid.

'Una cosa es secuenciar el genoma y otra encontrar las variaciones entre personas; necesitas secuencias de calidad suficiente para distinguir los errores de lo que son realmente variaciones. Luego hay que encontrar los genes, y sus variaciones; y hay que saber qu¨¦ hace la prote¨ªna que sintetiza ese gen, y c¨®mo se relaciona con las dem¨¢s prote¨ªnas. Todo este trabajo se desarrolla en paralelo. Hay grupos trabajando en cada cosa', dice Valencia.

Pavel A. Pevzner (Universidad de California, en San Diego) desarrolla ensambladores, programas inform¨¢ticos que montan las secuencias de genoma sueltas, como si armaran un rompecabezas. Para explicar el funcionamiento de su ensamblador, llamado Euler, Pevzner hace referencia a problemas matem¨¢ticos cl¨¢sicos como el de los siete puentes o el del viajante. Hoy existen varios ensambladores, pero seg¨²n Pevzner ninguno es capaz de resolver un 5% del genoma que a¨²n falta por secuenciar. 'Costar¨¢ mucho m¨¢s ensamblar este 5% que el 95% restante', dice. Y en algunas de las regiones que faltan se sabe que hay genes relacionados con enfermedades. 'Para ensamblar estas regiones ser¨¢ necesario desarrollar un nuevo algoritmo. Es tan dif¨ªcil porque son regiones muy repetitivas y no hay puntos de referencia. Pasa con los rompecabezas: los de dibujo variado son f¨¢ciles de armar, pero es muy dif¨ªcil ensamblar un cielo', contin¨²a.

La identificaci¨®n de genes en la parte secuenciada tambi¨¦n 'va m¨¢s despacio de lo que estimamos al principio', dice Roderic Guig¨®, del Institut Municipal d'Investigaci¨® M¨¨dica, en Barcelona, y coorganizador del congreso. Aunque se sabe que el n¨²mero de genes ronda los 33.000, 'no sabemos a¨²n el n¨²mero preciso, quiz¨¢s s¨®lo conocemos entre el 70% y el 80%'. Y de ellos, 's¨®lo de unos 10.000 sabemos c¨®mo son realmente'. La cosa se enrevesa a¨²n m¨¢s al constatarse la ca¨ªda de lo que hasta hace poco era un dogma en biolog¨ªa: que a un gen corresponde la s¨ªntesis de una ¨²nica prote¨ªna. 'Vemos que la mayor parte de genes codifican para m¨¢s de una prote¨ªna. Y por ahora s¨®lo sabemos para muy pocos genes el patr¨®n completo de prote¨ªnas que producen', se?ala Guig¨®.

Una vez identificado un gen y la prote¨ªna que sintetiza, hay que conocer la estructura de esas prote¨ªnas; es decir, los investigadores saben la hilera de amino¨¢cidos que componen las prote¨ªnas, pero no c¨®mo se pliegan para que la prote¨ªna adquiera su forma tridimensional. Es importante porque la forma de una prote¨ªna determina su interacci¨®n con otras y por tanto su funci¨®n. Y el problema est¨¢ en que no se conoce o no hay una f¨®rmula con la que traducir ristras de amino¨¢cidos en plegamientos. A falta de ella se recurre a estrategias indirectas, como comparar las secuencias hu¨¦rfanas de estructura con otras de estructura conocida, almacenadas en bases de datos.

Tambi¨¦n este problema resulta m¨¢s complejo de lo esperado. Antes se cre¨ªa que si se resolviera la estructura de 10.000 prote¨ªnas distintas se tendr¨ªa una representaci¨®n de todas las familias, los grandes tipos, de formas. Pero no. Seg¨²n Valencia, se cree que hay unas 100.000 prote¨ªnas en que la relaci¨®n entre su secuencia y su estructura no se parece a ninguna otra.

A la hora de determinar la funci¨®n de las prote¨ªnas el problema es similar. 'Estamos viendo que deducir la funci¨®n a partir de la estructura es muy complicado', dice Valencia. 'Estructuras parecidas pueden hacer cosas muy distintas, y esto complica mucho la predicci¨®n'. Su grupo ha calculado cu¨¢ntos errores se pueden cometer al asumir que estructuras parecidas implican funciones parecidas. Les sale que a m¨¢s del 40% de similitud de secuencia se conserva s¨®lo el 60% de parecido de funci¨®n. Otros grupos han hecho el mismo c¨¢lculo y el resultado oscila entre conservaci¨®n del 30% del parecido y el 80%.

Pero el gran tema del momento es el de las interacciones entre prote¨ªnas. Porque, de nuevo, una prote¨ªna ya no se asocia a una sola funci¨®n. Una misma prote¨ªna puede producir muerte o divisi¨®n celular, seg¨²n sus interacciones con otras prote¨ªnas. Conocer la red de interacciones no ser¨¢ f¨¢cil, pero es el sue?o de un bi¨®logo y empieza a vislumbrarse la posibilidad de cumplirlo.

Se estima que en una c¨¦lula de levadura cada prote¨ªna interacciona con otras seis o siete, lo que da unas 50.000 interacciones en un ciclo celular. Probablemente ser¨¢n m¨¢s en c¨¦lulas de seres pluricelulares. Hay ya diversos m¨¦todos para desentra?ar estas interacciones, y lo primero que muestran es que 'alrededor del 60% de los complejos que encontramos son nuevos, no ten¨ªamos ni idea de que esas prote¨ªnas estuvieran asociadas', dice Valencia.

Son m¨¦todos nuevos que cometen errores, pero bastan para deducir que lo que se sabe hoy sobre las rutas bioqu¨ªmicas en una c¨¦lula es una fracci¨®n ¨ªnfima de lo que ocurre realmente. 'Pero lo vamos a conocer. Ahora cada t¨¦cnica cubre una parte peque?a de las interacciones, pero entre todas pensamos que cubren el mapa completo. Es lo que se llama biolog¨ªa de sistemas: tenemos el mapa de interacciones y se trata de ver c¨®mo funciona en marcha, c¨®mo se mueve. Es un problema nuevo, fascinante y complejo', explica Valencia. Ya hay una gran base de datos de interacciones de prote¨ªnas propiedad de un consorcio p¨²blico canadiense, y otras dos bases m¨¢s peque?as en EE UU y en Italia. El grupo de Valencia participa en un proyecto europeo para crear otra.

Guig¨® comparte el entusiasmo, pero advierte: 'Ser capaz de reproducir interacciones celulares de una c¨¦lula eucariota no es cosa de a?os, sino de d¨¦cadas. Es la biolog¨ªa de todo un siglo'.