Nuevos datos sobre la influencia de la insulina en el desarrollo embrionario
El proceso de desarrollo de un ser vivo es una historia de sacrificio durante la cual, despu¨¦s de haber hecho su trabajo, muchas c¨¦lulas han de morir para ajustar el n¨²mero final a la forma madura. ?C¨®mo saben cu¨¢ndo hacerlo? Hay muchas se?ales qu¨ªmicas indicadoras y una de ellas, la proinsulina, sustancia precursora de la insulina, est¨¢ directamente relacionada con la supervivencia de c¨¦lulas del tubo neural.
Adem¨¢s de ser responsable de regular el metabolismo de los az¨²cares -el sistema de producci¨®n de energ¨ªa de los seres vivos- la insulina desarrolla otras muchas tareas en el cuerpo humano y en todos los animales. Una investigaci¨®n de cient¨ªficos espa?oles ha puesto de manifiesto la importancia de la proinsulina, su forma precursora, en la muerte celular programada embrionaria.
En un art¨ªculo publicado el pasado d¨ªa 15 en la revista de la Organizaci¨®n Europea de Biolog¨ªa Molecular, The EMBO Journal, se relata una investigaci¨®n llevada a cabo en el Centro de Investigaciones Biol¨®gicas, del CSIC, con embriones de pollo de un d¨ªa y medio. Los investigadores demuestran que "el embri¨®n tiene un fino mecanismo para la producci¨®n limitada de proinsulina", asegura Catalina Hern¨¢ndez S¨¢nchez, primera firmante. Esta investigadora, que tiene un contrato Ram¨®n y Cajal en el CIB, asegura: "Si el embri¨®n no cuenta con suficiente proinsulina, se produce apoptosis excesiva".
Cantidad precisa
Seg¨²n Flora de Pablo, profesora de investigaci¨®n y jefa del grupo del CIB que ha llevado a cabo el trabajo, "hemos aprendido mediante qu¨¦ mecanismo la proinsulina est¨¢ en concentraciones muy bajas. Si hay demasiada, no hay suficiente muerte celular en el momento adecuado, lo que tambi¨¦n impide el normal desarrollo del embri¨®n. Tiene que haber la cantidad precisa, y eso lo regula una regi¨®n del ARN mensajero no codificante para la propia proinsulina".
"El ARN mensajero de la proinsulina embrionaria", prosigue De Pablo, "tiene 32 nucle¨®tidos m¨¢s que el ARN de la proinsulina del p¨¢ncreas". Esas 32 bases "hacen que aparezcan dos nuevos tripletes de iniciaci¨®n", dice Hern¨¢ndez S¨¢nchez, "que entretienen a los ribosomas, que son la maquinaria de traducci¨®n, y frenan su acceso al inicio de la proinsulina, resultando unos niveles de s¨ªntesis disminuidos. De ese modo, se regula la cantidad de proinsulina de manera precisa. Se trata de una regulaci¨®n estructurada por el ARN mensajero", aclara esta investigadora.
La insulina, por tanto, se muestra ahora como una sustancia que, adem¨¢s de tener un papel clave en el metabolismo adulto, tiene una funci¨®n embrionaria temprana muy importante. "Lo hemos comprobado con embriones de pollo", dice De Pablo, "pero tambi¨¦n ocurre en rat¨®n y en otras especies".
Este hallazgo podr¨ªa tener implicaciones de inter¨¦s para los hijos de madres diab¨¦ticas, que habitualmente presentan un mayor n¨²mero de malformaciones fetales relacionadas con el tubo neural.
Espina b¨ªfida
El tubo neural es el origen del futuro sistema nervioso, incluyendo la m¨¦dula espinal que se aloja en el interior de la columna vertebral, y su malformaci¨®n est¨¢ directamente relacionada con enfermedades como la espina b¨ªfida y otras. "La proinsulina nos puede ayudar a entender la formaci¨®n del tubo neural", dice De Pablo. "Habr¨¢ que seguir estudiando en detalle los factores determinantes del cierre del tubo neural, algo que exige un proceso de muerte celular muy controlado, y en qu¨¦ momentos es esencial la proinsulina".
Por otra parte, esta investigadora aclara que "si aprendemos a regular finamente la acci¨®n de la proinsulina en la supervivencia de c¨¦lulas, puede llegar a tener otras aplicaciones. Aunque para ello queda mucho trabajo todav¨ªa". Enrique de la Rosa, con otros miembros del grupo, est¨¢ analizando si la proinsulina podr¨ªa ayudar, en el futuro, a paliar enfermedades neurodegenerativas. "Tambi¨¦n nos interesa ver la regulaci¨®n molecular y la funci¨®n de la proinsulina en c¨¦lulas madre neurales", concluye De Pablo.
Junto a Hern¨¢ndez y de Pablo, firman el art¨ªculo Alicia Mansilla y Enrique de la Rosa, del mismo grupo, as¨ª como G.Elisabeth Pollerberg, de la Universidad de Heidelberg (Alemania), y Encarna Mart¨ªnez-Salas, del Centro de Biolog¨ªa Molecular Severo Ochoa.
1953 fue tambi¨¦n el a?o de la insulina
El a?o de 1953 est¨¢ marcado con letras de oro en la historia de la biolog¨ªa. Adem¨¢s de que Watson y Crick describieron la estructura del ADN, la mol¨¦cula m¨¢s famosa, y de que Stanley Miller hiciera su tambi¨¦n famoso experimento para determinar c¨®mo pudo surgir la vida en la Tierra, en 1953 Frederick Sanger describi¨® la secuencia de amino¨¢cidos de una de las m¨¢s famosas prote¨ªnas de la historia de la biolog¨ªa: la insulina.
Sanger obtuvo el premio Nobel de Qu¨ªmica en 1958, por su trabajo en la estructura primaria, la representaci¨®n lineal de las prote¨ªnas, especialmente en la insulina. Pero, adem¨¢s, Sanger en 1980 gan¨® otro Nobel, esta vez por sus contribuciones a la secuenciaci¨®n del ADN.
Sanger comenz¨® a trabajar con la insulina porque era una prote¨ªna peque?a y se podr¨ªa manejar con relativa facilidad. Por otra parte, de un poco de p¨¢ncreas se pod¨ªa aislar material para trabajar durante mucho tiempo.
"Adem¨¢s del primer premio Nobel de Sanger", se?ala Flora de Pablo, "la insulina ha estado relacionada con varios premios Nobel m¨¢s, as¨ª que se trata de una prote¨ªna especialmente importante como herramienta biol¨®gica". En 1923 lo ganaron John Macleod y Frederick Banting por el descubrimiento; Bernardo Houssay, que lo gan¨® en 1947, demostr¨® la funci¨®n de las hormonas, entre ellas la insulina, en la regulaci¨®n y equilibrio de los hidratos de carbono en el organismo.
En 1964 Dorothy Crowfoot Hodgkin lo logr¨® por desvelar, mediante m¨¦todos cristalogr¨¢ficos, la estructura tridimensional de una prote¨ªna, que era, c¨®mo no, la insulina. En 1977 lo obtuvo Rosalyn Yalow por su t¨¦cnica de marcaje radioinmunol¨®gico, aplic¨¢ndolo, precisamente, a medir los niveles de la insulina que circula en sangre.
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