La gen¨¦tica recurre a los ratones mutantes para buscar nuevas terapias

El gran objetivo de la era gen¨®mica, inaugurada oficialmente con la publicaci¨®n de los borradores del genoma humano, en junio de 2000, apenas ha variado en estos tres ¨²ltimos a?os. Se trata de identificar todos y cada uno de los 32.000 genes que se estima que contiene el c¨®digo gen¨¦tico humano y, sobre todo, esclarecer su funci¨®n. Lo que s¨ª ha cambiado substancialmente son las plataformas disponibles para conseguirlo.

Pocos animales cargan con una mochila tan pesada y amplia como el rat¨®n. En sus espaldas descansa un largo siglo de investigaci¨®n gen¨¦tica cuyo fin no aparenta ni mucho menos estar pr¨®ximo. Al contrario: si hasta ahora era el animal preferido por los investigadores para ensayar nuevos f¨¢rmacos y estudiar la evoluci¨®n de algunas enfermedades, los proyectos desarrollados en la escena internacional en los ¨²ltimos tres a?os lo han convertido en el modelo por excelencia. A ello han contribuido decisivamente la secuenciaci¨®n de su genoma y el inicio de estudios comparativos con otros organismos, incluido el humano. Pero tambi¨¦n el impulso dado a los grandes proyectos de mutag¨¦nesis y el apoyo decidido a las nuevas plataformas dedicadas al estudio cl¨ªnico del rat¨®n. Algo as¨ª como hospitales en los que el paciente es un rat¨®n al que se ha obligado a enfermar.

El silenciamiento de un gen o su alteraci¨®n puede llevar a efectos no previstos

De hecho, se trata de miles, cuando no centenares de miles, de roedores reproducidos y mantenidos en cautividad en laboratorios del mundo entero. S¨®lo en el Reino Unido, donde la presi¨®n de grupos consagrados a la defensa del bienestar animal obliga a hacer p¨²blicos los datos, se estima que hay cerca de 650.000 animales dispuestos para experimentaci¨®n. Camadas enteras que, de generaci¨®n en generaci¨®n, se distinguen no tanto por su apariencia externa (su fenotipo), como por su genotipo, el conjunto de genes a los que deben la aparici¨®n de una forma de c¨¢ncer determinada, ser diab¨¦ticos o padecer trastornos cardiovasculares o de conducta, entre otras muchas patolog¨ªas de inter¨¦s humano.

La forma m¨¢s convencional de obtener un animal enfermo ha sido hasta ahora la transg¨¦nesis, es decir, introducir en el c¨®digo gen¨¦tico del animal el gen responsable de una enfermedad humana. Tambi¨¦n puede optarse por eliminar un gen y observar sus efectos en su organismo, lo que se conoce como un knock-out. Ambas t¨¦cnicas, aunque avanzadas, son ya rutinarias en centros especializados. "Obtener un transg¨¦nico es algo que pueden hacer muchos investigadores en todo el mundo", asegura F¨¢tima Bosch, una de las pioneras en modelos transg¨¦nicos animales en Espa?a.

Otra cosa bien distinta, prosigue, es saber qu¨¦ le ocurre a ese animal una vez ha sido manipulado su c¨®digo gen¨¦tico. Aunque el objetivo sea obtener un modelo para el estudio de una enfermedad, los investigadores han ido aprendiendo que el silenciamiento de un gen o su alteraci¨®n puede llevar a efectos no previstos. Por ejemplo, se sabe que un ¨²nico gen defectuoso puede causar tumores oculares en ni?os. Ese mismo gen, en ratones, provoca c¨¢ncer cerebral. No es el ¨²nico ejemplo.

De ah¨ª que evaluar su patolog¨ªa, adem¨¢s de su morfolog¨ªa y metabolismo, se haya convertido en un objetivo esencial. La primera gran instalaci¨®n que se ha puesto en marcha en Espa?a para efectuar esta aproximaci¨®n global es el Centro de Biotecnolog¨ªa Animal y Terapia G¨¦nica (CBATEG), inaugurado recientemente en el campus de la Universidad Aut¨®noma de Barcelona (UAB). El centro, dirigido por Bosch, combina un amplio estabulario con capacidad para 10.000 ratones, con plataformas destinadas a la obtenci¨®n de animales transg¨¦nicos y su an¨¢lisis. La colaboraci¨®n con la cl¨ªnica veterinaria de la propia UAB, as¨ª como su participaci¨®n en redes internacionales les va a permitir, entre otras cosas, monitorizar los cambios que experimenten modelos animales dise?ados para el estudio y caracterizaci¨®n de la diabetes.

No es la ¨²nica aproximaci¨®n posible. Steve Brown, director del Mouse Genome Centre brit¨¢nico, participa de uno de los proyectos cient¨ªficos m¨¢s ambiciosos tras la secuenciaci¨®n del genoma del roedor. El objetivo es lograr un animal mutante por cada uno de los genes que contiene su c¨®digo gen¨¦tico o, lo que es lo mismo, 32.000 familias de mutantes destinadas a la caracterizaci¨®n de enfermedades de base gen¨¦tica que puedan correlacionarse con sus equivalentes en humanos.

El programa, que empez¨® a darse a conocer en 2000 tras haber conseguido algo m¨¢s de 500 familias de roedores mutados, parte del supuesto entonces intuido, y ahora verificado, que humanos y ratones compartimos el 99% de los genes para un c¨®digo que apenas dista 400.000 nucle¨®tidos (el genoma humano contiene 2,9 millones de pares de bases, mientras que el del rat¨®n cuenta con 2,5 millones), con algo m¨¢s de 300 genes espec¨ªficos de cada uno de ellos.

En el laboratorio de Brown, y en los otros centros brit¨¢nicos que dan forma a este enorme programa, se provocan mutaciones aleatorias en el genoma del rat¨®n para ver qu¨¦ efectos provocan y qu¨¦ tipo de enfermedad desencadenan. El valor de esta aproximaci¨®n, se?ala el investigador, es que permite llegar a la enfermedad "sin ning¨²n tipo de apriorismo".

Dos grandes retos acompa?an a este programa. De un lado, conocer la gen¨¦tica del rat¨®n. Del otro, correlacionar este conocimiento con el genoma humano en busca de enfermedades. "En el pr¨®ximo decenio asistiremos al nacimiento de los primeros grandes bancos de mutantes", dice Brown. Bancos que deben servir para desarrollar, adem¨¢s, la cl¨ªnica del rat¨®n, avanzar en el conocimiento de su fisiolog¨ªa y desarrollar tecnolog¨ªas espec¨ªficas para el seguimiento m¨¦dico de los roedores.