La inactivaci¨®n de un solo gen convierte los tumores hep¨¢ticos en h¨ªgado sano

Hay cerca de 200 genes humanos implicados en el c¨¢ncer, y uno de los m¨¢s relevantes es MYC, cuya hiperactivaci¨®n est¨¢ detr¨¢s de una de cada siete muertes causadas por tumores. Un equipo de la Universidad de Stanford, en California, acaba de demostrar, trabajando en ratones, que la inactivaci¨®n del gen MYC basta por s¨ª sola para revertir el c¨¢ncer de h¨ªgado, uno de los menos tratables. Adem¨¢s, las c¨¦lulas del tumor no mueren, sino que se transforman en tejido hep¨¢tico normal. Inactivar MYC en humanos es dif¨ªcil, pero ya hay ensayos en marcha.

"Independientemente de su posible aplicaci¨®n cl¨ªnica, el trabajo es muy interesante en s¨ª mismo", afirma el jefe del grupo de desarrollo de ensayos del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO), Amancio Carnero, un cient¨ªfico no implicado en el estudio. "Demuestra, en primer lugar, que los tumores relacionados con MYC son reversibles. Y, en segundo lugar, que ni siquiera hace falta destruir las c¨¦lulas tumorales, puesto que la inactivaci¨®n de MYC las convierte en c¨¦lulas normales del h¨ªgado".

El trabajo, que fue presentado ayer en Nature (edici¨®n electr¨®nica anticipada), ha sido dirigido por Dean Felsher, de la divisi¨®n de oncolog¨ªa m¨¦dica de Stanford, en colaboraci¨®n con investigadores de la Universidad de California (campus de Davis y San Francisco).

Las condiciones del experimento son muy artificiales. Los investigadores han generado ratones transg¨¦nicos que llevan una copia de alta actividad del gen MYC humano. Esos ratones desarrollan tumores de h¨ªgado muy malignos e invasivos en cuesti¨®n de 12 semanas. Pero el gen MYC introducido por los cient¨ªficos estaba manipulado para que su actividad pudiera bloquearse con la simple adici¨®n de un f¨¢rmaco (un antibi¨®tico) a la dieta del rat¨®n. Y aqu¨ª vienen las sorpresas.

Regresi¨®n casi total

A los cuatro d¨ªas de inactivar MYC, las c¨¦lulas del tumor empezaron a transformarse en c¨¦lulas normales del h¨ªgado y de la ves¨ªcula biliar. A las dos semanas, los tumores mostraban una clara regresi¨®n. En uno de los experimentos, 50 ratones que ya estaban moribundos por el c¨¢ncer hep¨¢tico mostraron, cuatro semanas despu¨¦s de la inactivaci¨®n de MYC, una recuperaci¨®n casi total, sin rastro de los tumores, y con la morfolog¨ªa del h¨ªgado recuperada en el 100% de los casos. Los propios autores del trabajo califican estos resultados de "sorprendentes".

Otro experimento, sin embargo, demuestra que los tumores no han desaparecido. Si el gen MYC se vuelve a reactivar (retirando el antibi¨®tico de la dieta), el c¨¢ncer de h¨ªgado reaparece en un par de semanas. Por tanto, la inactivaci¨®n del gen no destruye el tumor, ni lo convierte en un tejido hep¨¢tico totalmente normal, sino que deja las c¨¦lulas cancerosas en un estado latente, o dormido. Su conversi¨®n en h¨ªgado normal necesita una activaci¨®n permanente, no transitoria, del gen MYC.

Un estado similar de latencia ya se hab¨ªa conseguido en otros tumores cort¨¢ndoles el suministro de sangre, pero ¨¦sta es la primera vez que se logra mediante la inactivaci¨®n de un solo gen. Los resultados plantean la posibilidad de inactivar el gen MYC o sus productos (los genes fabrican prote¨ªnas, y ¨¦stas tambi¨¦n pueden inactivarse con f¨¢rmacos) en los pacientes humanos. La idea es simple y prometedora, pero persisten graves problemas t¨¦cnicos.

"Hay prote¨ªnas implicadas en el c¨¢ncer que se pueden inactivar muy bien con f¨¢rmacos, o peque?as mol¨¦culas", explica Carnero. "Pero, por desgracia, MYC [la prote¨ªna fabricada por el gen MYC] no es una de ellas. Se trata de un factor de transcripci¨®n [un gen que regula a otros genes], y este tipo de factores no tiene una diana clara, que pueda servir para alojar un f¨¢rmaco inactivante".

Carnero, sin embargo, menciona otras dos estrategias que ofrecen m¨¢s esperanzas para inactivar MYC. Una se llama ARN antisentido, y se basa en una mol¨¦cula similar al ADN (el ARN) que, en ciertas condiciones, puede inactivar un gen concreto. Seg¨²n Carnero, ya hay ensayos cl¨ªnicos preliminares para inactivar MYC con esta t¨¦cnica.

La segunda consiste en probar f¨¢rmacos convencionales, pero no dirigidos contra MYC (lo que es muy dif¨ªcil), sino contra otras prote¨ªnas que interact¨²an con MYC y son m¨¢s abordables.