La ruta vikinga de la esclerosis m¨²ltiple
Un equipo franc¨¦s presenta 80 genes relacionados con la enfermedad y anuncia el resto para 2006
Por primera vez, investigadores del Instituto Serono Genetics han presentado en su sede de Par¨ªs (Francia) un registro de 80 genes relacionados con la esclerosis m¨²ltiple, enfermedad cr¨®nica del sistema nervioso central que constituye la primera causa de invalidez en los adultos j¨®venes. Los cient¨ªficos franceses estiman que los 80 genes identificados representan aproximadamente la mitad de los genes implicados en esta dolencia, y afirman que en 2006 se conocer¨¢ la totalidad de los genes implicados, hecho que permitir¨¢ individualizar y optimizar los tratamientos.
La esclerosis m¨²ltiple es una enfermedad compleja y multifactorial en la que el riesgo gen¨¦tico explica hasta el 30% de los casos, seguido por los factores ambientales y el azar. Se manifiesta con s¨ªntomas muy variables, entre los que destacan la fatiga constante, visi¨®n borrosa, p¨¦rdida de fuerza, hormigueo en las extremidades o dificultades en la concentraci¨®n. Afecta a alrededor de dos millones de personas en todo el mundo y a unos 30.000 espa?oles. Es el doble de frecuente en las mujeres que en los hombres.
Los 80 genes conocidos son aproximadamente la mitad de los implicados en la dolencia neuronal
En Espa?a hay 60 casos de esclerosis por 100.000 habitantes. En los pa¨ªses n¨®rdicos la proporci¨®n sube a 125
Para elaborar el registro de los 80 genes involucrados en la esclerosis m¨²ltiple, los cient¨ªficos del Serono Genetics, dirigidos por el prestigioso profesor Daniel Cohen, han realizado un novedoso estudio de asociaci¨®n gen¨¦tica en el que rompen con el modo tradicional de acercarse a la gen¨¦tica m¨¦dica (confirmar que los genes que se creen importantes en una enfermedad se expresan con m¨¢s frecuencia en los pacientes), y utilizan una nueva estrategia: el mapeo del genoma entero (Whole Genoma Scan, en sus siglas en ingl¨¦s). Cohen es director de Gen¨¦tica del grupo Serono y cofundador del Centro de Estudios del Poliformismo Humano (el primer laboratorio que propuso el Proyecto del Genoma Humano) junto con el profesor Jean Dausset, premio Nobel de Medicina y Fisiolog¨ªa en 1980 por descubrir el primer ant¨ªgeno contra los gl¨®bulos blancos.
En este nuevo enfoque se compara el genoma humano completo de una poblaci¨®n sana con el de una enferma, y mediante t¨¦cnicas de bioinform¨¢tica y bioestad¨ªstica muy sofisticadas se comparan y analizan las variaciones de secuencia gen¨¦tica, o poliformismos de nucle¨®tido ¨²nico (SNP, en ingl¨¦s), existentes entre ambas poblaciones.
El por qu¨¦ la esclerosis m¨²ltiple es el doble de frecuente en los pa¨ªses escandinavos que en Espa?a (125 casos frente a 60 por 100.000 habitantes) o apenas afecta a gitanos h¨²ngaros o a los maor¨ªes de Nueva Zelanda es una inc¨®gnita para la que existen varias teor¨ªas y se entremezclan factores ¨¦tnicos, gen¨¦ticos o mediombientales. "Los estudios de prevalencia revelan que esta patolog¨ªa es m¨¢s frecuente en los pa¨ªses que se encuentran entre los 40? y 60? de latitud, tanto en el hemisferio Norte como en el Sur", indica ?scar Fern¨¢ndez, jefe del servicio de Neurolog¨ªa del hospital Carlos Haya de M¨¢laga.
Este experto recuerda que existe una hip¨®tesis publicada en 1995 por el cient¨ªfico norteamericano Charles Poser, en el Acta Neurologica Scandinavica: 'Los viajes de los vikingos: ?Son el origen de la esclerosis m¨²ltiple?', que se basa en que esta enfermedad aparece en poblaciones con antecedentes escandinavos y que, de acuerdo con esta hip¨®tesis, se habr¨ªa extendido, a trav¨¦s de las invasiones vikingas y posteriores migraciones, desde los pa¨ªses escandinavos a todo el planeta. Primero por Europa, Inglaterra, Francia o Espa?a y luego a Italia, Grecia e incluso a parte de Asia y a EE UU. La alta prevalencia en EE UU estar¨ªa justificada, seg¨²n Poser, por las posteriores migraciones europeas, que trasladar¨ªan los genes escandinavos a este pa¨ªs", a?ade el neur¨®logo malague?o.
En el genoma humano hay 30.000 genes y 3.000 millones de pares de bases o nucle¨®tidos. Los seres humanos comparten el 99,9% del c¨®digo gen¨¦tico y este peque?o porcentaje que les hace diferentes es el resultado de varios millones de variaciones de las secuencias gen¨¦ticas. La variaci¨®n de una sola base o SNP puede cambiar la funci¨®n de la prote¨ªna que codifica el gen y, de este modo, la susceptibilidad a padecer o no una enfermedad o la respuesta a un determinado tratamiento.
El trabajo de investigaci¨®n dirigido por el profesor Cohen ha incluido a 1.800 personas, 900 sanas (grupo control) y 900 pacientes de esclerosis m¨²ltiple (grupo de casos), procedentes de Francia, Suecia y EE UU. Este trabajo ha permitido mapear las secuencias de 100.000 marcadores gen¨¦ticos (SNP) con una t¨¦cnica conocida como Affymetrix GeneChip. En el pr¨®ximo paso se utilizar¨¢ la ¨²ltima generaci¨®n de dicha tecnolog¨ªa, lo que permitir¨¢ leer m¨¢s de 500.000 variaciones gen¨¦ticas y conocer todas las variaciones gen¨¦ticas de la esclerosis m¨²ltiple el pr¨®ximo a?o.
"La tecnolog¨ªa utilizada en la identificaci¨®n de los genes de esta enfermedad est¨¢ disponible ya para otras patolog¨ªas, pero el problema no radica en la t¨¦cnica, sino en la interpretaci¨®n de los datos. Es un objetivo muy dif¨ªcil, que hemos conseguido gracias al trabajo de muchos a?os. Esta es la primera vez que se dan resultados con esta t¨¦cnica y en esta dolencia", insiste Daniel Cohen.
El profesor Cohen, con formaci¨®n multidisciplinar en matem¨¢ticas, medicina, inmunolog¨ªa, gen¨¦tica y m¨²sica, a?ade que, "cuando sugerimos hacer el Proyecto del Genoma Humano, lo que pretend¨ªamos en realidad tanto el profesor Dausset como yo, era desarrollar esta experiencia y, para ello, ten¨ªamos que conocer el mapa gen¨¦tico". "Hasta ahora se han analizado alrededor del 40% del genoma humano y los 80 genes identificados en esta primera fase constituyen aproximadamente la mitad de los implicados en la esclerosis m¨²ltiple. Todos los genes registrados ya han sido descritos en la literatura cient¨ªfica. En este registro hemos asociado por primera vez, el gen de la Neuregulina 1 (NRG1) y el de la Presenilina 2 con la esclerosis m¨²ltiple. El primero ya se asociaba a la esquizofrenia y a la enfermedad de Alzheimer, y el segundo al Alzheimer", explica Cohen.
En el congreso madrile?o tambi¨¦n se present¨® un consenso de algoritmos canadiense, especie de ¨¢rbol de toma de decisiones, que permite mejorar el tratamiento de esta enfermedad. "El consenso canadiense, uno de los pocos que hay en el mundo, facilitar¨¢ que los facultativos traten de manera uniforme esta patolog¨ªa y adopten decisiones basadas en los conocimientos cient¨ªficos existentes", apunta ?scar Fern¨¢ndez, tambi¨¦n coordinador del congreso.
Factores de protecci¨®n
Entre los genes identificados destacan los relacionados con el complejo mayor de histocompatibilidad (Human Leukocyte Antigen, ¨® HLA, en abreviado), localizados en el brazo corto del cromosoma 6 y relacionados con todas las enfermedades inmunol¨®gicas. Tambi¨¦n figuran
el IL7-R alfa o
el CTLA-4. "Los resultados del estudio se publicar¨¢n cuando se hayan registrado
y se hayan equilibrado correctamente los derechos de la empresa, los de los pacientes y la comunicaci¨®n de los resultados", indica Daniel Cohen.
Los genes de la regi¨®n HLA figuran entre los primeros asociados a la esclerosis m¨²ltiple y los trabajos realizados revelan que con este grupo de genes el riesgo de enfermedad aumenta o disminuye dependiendo del alelo (una de las dos o m¨¢s formas que puede adoptar un gen) que exprese el paciente. As¨ª, un estudio realizado por el equipo del profesor Jan Hillert, uno de los mayores expertos en las ra¨ªces gen¨¦ticas de esta enfermedad, revela que el gen HLA-DR2 es m¨¢s frecuente en el grupo control (60%) que en el de los pacientes (30%). Otro estudio posterior concluye que el HLA-A2 era m¨¢s prevalente en el grupo de personas sanas que en el de las enfermas, siendo, por tanto, un factor protector contra la enfermedad.
"Despu¨¦s de
haber transcurrido
30 a?os desde que descubri¨¦ramos el papel de la regi¨®n HLA en la esclerosis m¨²ltiple, todav¨ªa desconocemos el mecanismo por el que su alelo DR2 aumenta el riesgo de padecer esta dolencia y el A2 lo disminuye", advierte Hillert, director de la divisi¨®n de Neurolog¨ªa del Instituto Karolinska de Estocolmo, Suecia, que viaj¨® a Espa?a a primeros de marzo para participar en un congreso internacional sobre esta patolog¨ªa.
El cient¨ªfico sueco tambi¨¦n avanz¨® los datos de otro estudio, que se publicar¨¢ en la revista Genes and Immunity del pr¨®ximo mes de junio, en el que se sugiere que el gen LAG3, situado en el cromosoma 12, y el IL7R, localizado en el cromosoma 5, codifican prote¨ªnas involucradas en la activaci¨®n y maduraci¨®n de los linfocitos y pueden influir en esta enfermedad.
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