Investigadores espa?oles identifican una v¨ªa desconocida hasta ahora para 'leer' el ADN

Hac¨ªa ya m¨¢s de 30 a?os que los principios que describen c¨®mo un f¨¢rmaco interacciona con las mol¨¦culas de ADN, en las que se encuentra la informaci¨®n gen¨¦tica, se daban por plenamente asentadas. Desde la d¨¦cada de los setenta se ha considerado que hab¨ªa cuatro formas esenciales. Ahora, gracias en parte al azar, hay cinco. El m¨¦rito corresponde al trabajo liderado por Mike Hannon en Birmingham y Miquel Coll en Barcelona. Buscaban una variante para interferir en la acci¨®n del ADN a partir de las estructuras ya descritas y se dieron de bruces con una nueva. El sorprendente hallazgo, portada reciente en Angewandte Chemie, la revista de mayor impacto en qu¨ªmica, abre las puertas al dise?o de nuevos f¨¢rmacos.

"La doble h¨¦lice de ADN no es s¨®lo el libro de instrucciones para dar forma a un ser vivo, es tambi¨¦n una escultura, una obra de arte con huecos y protuberancias que tienen sentido por ellas mismas", explica Coll, coordinador del programa de Biolog¨ªa Estructural del Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica (IRB) de Barcelona. Lo mismo ocurre con prote¨ªnas o enzimas, mol¨¦culas todas ellas que adoptan formas en tres dimensiones. Para interactuar con el ADN no s¨®lo cuentan los enlaces qu¨ªmicos que puedan formarse. En ocasiones tambi¨¦n es necesario que unas y otras se adapten mutuamente como lo har¨ªa una llave a su cerrojo o un guante a una mano.

Estas dos premisas son las que hasta la fecha se hab¨ªan dado en los pocos f¨¢rmacos existentes capaces de interferir de alg¨²n modo en la acci¨®n del ADN. Son los llamados intercalantes, mol¨¦culas que se insertan entre las letras de la informaci¨®n gen¨¦tica provocando la muerte de la c¨¦lula, como la adriamicina, descrita en los a?os sesenta; las que forman un enlace qu¨ªmico de tipo covalente, como el cis-platino, en el mercado desde los setenta; y los que se unen a unas estructuras particulares del ADN, los llamados surcos mayor y menor. En las mismas premisas se fundamentaban Hannon y Coll para probar si una mol¨¦cula sint¨¦tica, dise?ada por los investigadores de la Universidad de Birmingham, interfer¨ªa en la acci¨®n del ADN.

La mol¨¦cula de dise?o es un helicato (contiene ¨¢tomos de hierro) que adopta la forma de un prisma de tres caras. Administrado a un cultivo celular, se vio que el helicato muestra caracter¨ªsticas citot¨®xicas similares a las de otras mol¨¦culas que interfieren con el ADN. Coll, mediante t¨¦cnicas de cristalograf¨ªa y de difracci¨®n de rayos X, ¨¦stas ¨²ltimas en el sincrotr¨®n de Grenoble, describi¨® la estructura at¨®mica del punto de uni¨®n del helicato con el ADN. Y ah¨ª salt¨® la sorpresa: la mol¨¦cula de dise?o no se un¨ªa mediante ninguna de las formas descritas con anterioridad.

"Busc¨¢bamos una cosa y nos encontramos con otra", dice ahora Coll. La mol¨¦cula sint¨¦tica imitaba una forma determinada de las prote¨ªnas, las llamadas h¨¦lices alfa. Esperaban que se comportara como ocurre con otras prote¨ªnas, y lo que vieron es que se une a una estructura frecuente del ADN pero que nadie hasta ahora hab¨ªa descrito con precisi¨®n, el punto de cruce de tres dobles h¨¦lices. Ese punto, que se manifiesta durante alguna de las etapas de divisi¨®n celular y que se ha visto en distintas formas de c¨¢ncer y otras enfermedades como la distrofia muscular miot¨®nica o la corea de Huntington, resulta ser "un encaje perfecto" para el helicato. "Ni queriendo hubi¨¦ramos dado con algo similar", bromea el investigador espa?ol.

El encaje se ha traducido en la quinta variante conocida de interacci¨®n con el ADN y la primera aportaci¨®n relevante en este campo en los ¨²ltimos 30 a?os. "Es una nueva forma de reconocer o leer el ADN".

Pese al valor innegable del descubrimiento y a la informaci¨®n que aporta para el desarrollo de nuevos f¨¢rmacos, queda un largo camino por recorrer. Coll lo resume: "Sabemos que es un producto citot¨®xico [provoca la muerte de las c¨¦lulas], que se une al ADN por una estructura en tres dimensiones muy espec¨ªfica y adem¨¢s con una secuencia qu¨ªmica determinada [tiene que haber dos letras del ADN en cada una de las caras del prisma, las que corresponden a adenina y timina], pero no sabemos ni en qu¨¦ momento del ciclo celular ni qu¨¦ funci¨®n exacta bloquea".

A eso tendr¨¢n que dedicarse ambos grupos de investigadores los pr¨®ximos meses. El recorrido entero antes de que se convierta en f¨¢rmaco puede tomar una decena larga de a?os. No obstante, los helicatos ofrecen una esperanza adicional: el nivel de especificidad es alt¨ªsimo en el encaje.