'Superc¨¦lulas' contra la diabetes

Proyectos para diferenciar c¨¦lulas madre embrionarias humanas y convertirlas en c¨¦lulas capaces de producir insulina (beta) hay varios en el mundo. Pero ninguno ha obtenido frutos consistentes ni cuenta con las particularidades del aprobado recientemente por el Ministerio de Sanidad que dirigen los investigadores Rub¨¦n Moreno y Deborah Burks del centro Pr¨ªncipe Felipe de Valencia. Su objetivo es crear unas superc¨¦lulas capaces de fabricar insulina con una eficiencia muy superior a la normal que permita su futuro trasplante a humanos para tratar la diabetes.

Uno de los principales inconvenientes actuales en el trasplante de islotes pancre¨¢ticos es el elevado n¨²mero que se necesitan para tratar a un enfermo. Para devolver a los pacientes con diabetes tipo 1a niveles de glucosa normales se estima que hacen falta 700.000 islotes pancre¨¢ticos, cada uno de ellos formado por unas 5.000 c¨¦lulas, que de momento se obtienen de cad¨¢veres, lo que complica su obtenci¨®n. Esta elevada cantidad hace pr¨¢cticamente imposible su obtenci¨®n a partir de donantes vivos ya que requerir¨ªa, al menos, dos p¨¢ncreas por enfermo. De ah¨ª que los investigadores est¨¦n explorando las posibilidades de obtener estas c¨¦lulas a partir de la diferenciaci¨®n de las c¨¦lulas madre.

Aqu¨ª aparece un primer obst¨¢culo. En las t¨¦cnicas de manipulaci¨®n dirigidas a transformar las c¨¦lulas madre (gen¨¦ricas) en c¨¦lulas espec¨ªficas (del coraz¨®n, de la piel, neuronas) se siguen varias etapas. Una de las primeras consiste en obtener una primera diferenciaci¨®n que corresponde al ectodermo (del que deriva el sistema nervioso y piel), el mesodermo (m¨²sculo, esqueleto, aparato sexual, circulatorio) y al endodermo (aparato digestivo). Este ¨²ltimo es el m¨¢s dif¨ªcil de producir y es de esta capa de la que se obtendr¨¢n las c¨¦lulas beta o productoras de insulina. Para ello, se emplear¨¢n c¨¦lulas troncales humanas de origen embrionario derivadas por la Universidad de Wisconsin.

Por eso, el primer paso del trabajo consiste en profundizar en los mecanismos b¨¢sicos que regulan la diferenciaci¨®n de las c¨¦lulas madre hacia las c¨¦lulas beta, as¨ª como su proliferaci¨®n y supervivencia para establecer un modelo de trabajo.

"Hasta el momento los quipos de investigaci¨®n que trabajan en este campo no han logrado obtener c¨¦lulas beta funcionales", apunta Barbara Bunks, responsable del departamento de endocrinolog¨ªa molecular del Pr¨ªncipe Felipe desde su llegada hace dos a?os del Joslin Diabetes Centre, asociado a la Universidad de Harvard. "Los resultados son insuficientes para las demandas actuales", insiste Moreno.

Pero, segundo problema, dar con las claves de la fabricaci¨®n in vitro de c¨¦lulas productoras de insulina no ser¨ªa suficiente por la ingente cantidad de trasplantes de islotes que har¨ªan falta. Por ello, el trabajo da un paso m¨¢s all¨¢ y busca forzar al m¨¢ximo la creaci¨®n de insulina de estas c¨¦lulas de forma que sea necesario un implante de un volumen muy inferior. "Si logramos sobreexpresar los genes relacionados con la producci¨®n de insulina en estas c¨¦lulas, conseguiremos que sean m¨¢s eficientes y obtendremos una producci¨®n de insulina muy por encima de las tasas normales", comenta Rub¨¦n Moreno. Para ello, Bunks tiene un papel fundamental, ya que lleva a?os trabajando con genes que se expresan especialmente en c¨¦lulas que producen insulina en humanos. En resumen, como apunta Moreno, se trata de conseguir diferenciar las c¨¦lulas madre para que produzcan insulina y que lo hagan "m¨¢s que una c¨¦lula sana normal".

Ensayos parciales de esta t¨¦cnica en modelos animales han demostrado que con un n¨²mero muy inferior a los trasplantes actuales de islotes se obtienen buenos resultados en la respuesta a la enfermedad. Si los resultados son positivos, se abrir¨¢ la puerta a la experimentaci¨®n animal, un proceso previo a los ensayos cl¨ªnicos. De momento, sin embargo, no se ha hecho m¨¢s que empezar en un camino muy largo del que a¨²n resuena el pistoletazo de salida dado el martes pasado por el Ministerio de Sanidad pero que puede tener una relevante implicaci¨®n cl¨ªnica.

La investigaci¨®n forma parte de un trabajo m¨¢s ambicioso en el que formar¨ªan parte otros departamentos del centro valenciano como el de clonaci¨®n terap¨¦utica, que dirige Miodrag Stojkovic. A trav¨¦s de esta t¨¦cnica, se podr¨ªan obtener c¨¦lulas productoras de insulina a partir de c¨¦lulas madre del propio paciente, lo que eliminar¨ªa un eventual rechazo al injerto.

Moreno apunta que esta soluci¨®n est¨¢ ideada para tratar la diabetes tipo 1, en la que el sistema inmune es el que destruye las c¨¦lulas beta y que avanza cada vez m¨¢s hasta situarse en un insulinodependiente cada 200 reci¨¦n nacidos cuando alcancen los 18 a?os. Pero tambi¨¦n ser¨¢ aplicable para tratar a las personas con diabetes 2, vinculada al sobrepeso y que afecta a un 15% de la poblaci¨®n. En este caso, las c¨¦lulas s¨ª producen insulina, pero tejidos como el m¨²sculo esquel¨¦tico, el tejido adiposo o el h¨ªgado no responden a la acci¨®n de la insulina, por lo que las c¨¦lulas productoras tratan de compensar esta resistencia hasta que se descompensan y degeneran. En este caso, se estudia c¨®mo proteger a las c¨¦lulas con biomateriales para combatir su degeneraci¨®n por lo que, sin llegar a curar la enfermedad, pueden aguantar m¨¢s tiempo funcionando y el paciente puede alargar la fase de tratamiento con comprimidos y evitar las inyecciones de insulina.