"Una enfermedad no se puede ni se debe reducir a la malfunci¨®n de un gen"

S e le podr¨ªa catalogar como uno de los m¨¢s veteranos de la legi¨®n extranjera de cient¨ªficos espa?oles. Alfonso Mart¨ªnez Arias (Madrid, 1955) se march¨® de Espa?a en 1978 para hacer su tesis en Chicago y ya no ha regresado. Lleva 23 a?os en la Universidad de Cambridge (Reino Unido), donde dirige un grupo de investigaci¨®n sobre interacciones y se?ales celulares en la mosca Drosophila. Estuvo a punto de coger el avi¨®n de vuelta con la creaci¨®n del Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica (CRG) de Barcelona, en cuya g¨¦nesis ha participado activamente, pero el dilatado proceso de alumbramiento de este laboratorio y las circunstancias personales acabaron por decidirle a quedarse en Cambridge, "aunque contin¨²o colaborando con ellos, es un proyecto excelente", dice.

"Creo que en Espa?a se han levantado expectativas sobre las posibilidades de las c¨¦lulas madre que a¨²n no tienen ni garant¨ªas ni base"

"El c¨¢ncer no es s¨®lo cuesti¨®n de un gen o de una corte de genes, sino de toda una propiedad del sistema biol¨®gico que ha ido mal"

Con una carrera consagrada a la biolog¨ªa del desarrollo embrionario, Mart¨ªnez Arias intervino recientemente en el simposio anual del CRG con una ponencia que trasluce, como explica uno de sus colegas, "amplitud de miras" sobre el futuro de la biolog¨ªa. ?l apuesta porque, m¨¢s all¨¢ del conocimiento particular sobre genes y prote¨ªnas, la biolog¨ªa d¨¦ "un paso adelante para entender c¨®mo funciona la c¨¦lula en el fondo".

Pregunta. ?La c¨¦lula trabaja como un chip?

Respuesta. Me gusta verlo as¨ª.

P. ?Por qu¨¦?

R. Los genes que dan lugar a una mosca son los mismos, con variantes muy peque?as, que los que originan un rat¨®n, y tambi¨¦n son casi los mismos que nos hacen a nosotros. Si a un embri¨®n de mosca le inyectamos tempranamente el gen que fabrica una pata en el rat¨®n, lo que obtenemos es una pata de mosca, no una de rat¨®n. Por eso digo que cada c¨¦lula es un chip, y son intercambiables: la diferencia no est¨¢ en el hardware, sino en el software, en el programa que cada c¨¦lula computa, seg¨²n trabaje para un humano o para una mosca. Por ello, tenemos que entender cu¨¢les son las conexiones celulares, y qu¨¦ es lo que procesan. Si Claude Shannon defini¨® en 1948 la teor¨ªa de la informaci¨®n, decisiva para lo que ha ocurrido despu¨¦s en la inform¨¢tica, a nosotros nos falta una teor¨ªa de la informaci¨®n biol¨®gica.

P. ?La c¨¦lula es una especie de ordenador molecular?

R. Sabemos que las c¨¦lulas manejan cierta informaci¨®n que les permite actuar correctamente. Es muy visible en el desarrollo embrionario: si separamos un embri¨®n muy tempranamente y lo dividimos en dos, cada embri¨®n formar¨¢ un ser vivo; si juntamos una pareja, s¨®lo formar¨¢n un ser vivo. Estos fen¨®menos, que fueron observados hace un siglo, no pudieron ser comprendidos en su totalidad porque faltaban las herramientas de la gen¨¦tica, la biolog¨ªa molecular y la bioqu¨ªmica; ahora podemos volver a preguntarnos por ellos. El siglo XX ha sido el siglo del gen: comienza con las leyes de Mendel y termina con la secuenciaci¨®n de los genomas. Y ahora, en el siglo XXI, cuando intentamos reconstruir el funcionamiento de la c¨¦lula a partir de toda esta informaci¨®n nos encontramos con que los componentes no encajan. Estamos a¨²n en la infancia de la biolog¨ªa, y un paso adelante es la biolog¨ªa de sistemas, que estudia las interacciones de la c¨¦lula como un todo.

P. ?No es suficiente con haber secuenciado el genoma?

R. La biolog¨ªa est¨¢ demasiado centrada en los genes y las prote¨ªnas. Pensamos que detr¨¢s de cada proceso de la vida hay un gen o una prote¨ªna, y quiz¨¢s eso no sea as¨ª. El genoma no es m¨¢s que una tabla peri¨®dica de los elementos biol¨®gicos.

P. ?Tabla peri¨®dica y no diccionario en el que cada gen es una palabra?

R. Le contestar¨¦ utilizando una met¨¢fora del Nobel de Medicina Sydney Brenner: si uno lee la gu¨ªa telef¨®nica de Barcelona, no entender¨¢ la ciudad aunque sea cierto que toda Barcelona est¨¢ ah¨ª dentro. Para entenderla necesita adoptar otra perspectiva y mirarla con otros ojos. Los genomas son como esos listines telef¨®nicos. El ARN de interferencia, que ha dado el ¨²ltimo Nobel de Medicina a sus descubridores, es un software diferenciado en el sistema celular que nos ha dado un primer aviso de que no todo empieza y acaba en los genes.

P. ?Discute usted el concepto de las enfermedades producidas por un solo gen?

R. Sospecho que las enfermedades no se pueden asignar a un solo gen o prote¨ªna. Por supuesto que habr¨¢ un gen importante o decisivo, pero una enfermedad no se puede ni se debe reducir a la malfunci¨®n de un gen.

P. Sin embargo, ya es habitual en el discurso cient¨ªfico distinguir entre enfermedades producidas por un solo gen y enfermedades multifactoriales, relacionadas con varios genes.

R. Creo que, al final, la mayor¨ªa de enfermedades son y ser¨¢n multifactoriales. Una mutaci¨®n en un gen particular nos predispone a otras situaciones que, al final, dan lugar a la enfermedad, que es la acumulaci¨®n de una serie de procesos de informaci¨®n de la c¨¦lula que van acumulando errores. El c¨¢ncer no es s¨®lo cuesti¨®n de un gen o de una corte de genes, sino de toda una propiedad del sistema biol¨®gico que ha ido mal, y a¨²n no sabemos pensar en esas propiedades emergentes. La biolog¨ªa se ha desarrollado de forma muy intuitiva y cualitativa; ahora tenemos que empezar a medir, y al hacerlo nos encontraremos con sorpresas.

P. ?Le falta precisi¨®n cuantitativa a la biolog¨ªa actual?

R. Compar¨¦monos con la f¨ªsica, que ha definido fen¨®menos muy precisos de los sistemas que estudia; por ejemplo, la mec¨¢nica cu¨¢ntica o el Big Bang, gracias al uso de las matem¨¢ticas, entre otras herramientas. Tambi¨¦n hay que tomar ejemplo de la medicina, capaz de interactuar con ese complejo sistema que es el cuerpo humano, aunque sea a trav¨¦s de un m¨¦todo de prueba y error.

P. Usted ha investigado siempre con la mosca Drosophila. ?No ha sentido la tentaci¨®n de pasarse a los vertebrados, m¨¢s cercanos al ser humano?

R. La biolog¨ªa moderna se ha construido sobre el estudio de la Drosophila y del gusano C. elegans, y Espa?a, a trav¨¦s de la escuela de Antonio Garc¨ªa Bellido, juega un papel fundamental en ella. La raz¨®n de utilizar la mosca es porque nos permite hacer experimentos de una precisi¨®n extraordinaria imposible en vertebrados, porque son caros y porque experimentar con ellos lleva mucho tiempo. El mapeo previo de la c¨¦lula de la mosca nos ha llevado a una serie de conclusiones que ahora podemos probar en un vertebrado gracias a ese conocimiento previo. Y volviendo a la analog¨ªa entre inform¨¢tica y c¨¦lulas, yo dir¨ªa que entre una mosca y un elefante no hay m¨¢s diferencias que entre un programa Word y un Excel.

P. ?Qu¨¦ opina de la investigaci¨®n con c¨¦lulas madre?

R. Soy partidario de investigar con ellas, pero no creo que tengan una utilidad a medio plazo en la medicina regenerativa, como tampoco lo creen otros cient¨ªficos m¨¢s informados que yo. M¨¢s bien pienso que ser¨¢n ¨²tiles a corto plazo para probar f¨¢rmacos y como sistemas modelo para definir mejor propiedades b¨¢sicas de la c¨¦lula, como su pluripotencialidad o su capacidad de computar, y esta l¨ªnea es la que estamos empezando a trabajar con ellas en mi laboratorio.

P. ?Por qu¨¦ cree que no servir¨¢n para la medicina regenerativa?

R. Sobre las c¨¦lulas madre humanas, que son las que importan para esto, todav¨ªa no se sabe pr¨¢cticamente nada. Conocemos algo m¨¢s de las c¨¦lulas madre de rat¨®n, pero, repito, muy poco de las nuestras, que adem¨¢s son dif¨ªciles de conseguir y mantener. Creo que en Espa?a se han levantado expectativas sobre las posibilidades de este trabajo que a¨²n no tienen ni garant¨ªas ni base. Ser¨ªa mejor que se invirtiese en investigaci¨®n b¨¢sica, que hay mucha y buena en Espa?a, que no en el desarrollo de promesas dif¨ªciles de cumplir.