El genoma humano no es como se cre¨ªa
Un estudio rompe dogmas: los genes no son independientes y el ADN 'basura' tiene funciones
El genoma humano todav¨ªa alberga muchas inc¨®gnitas. Su secuenciaci¨®n en 2003 fue un gran logro, pero tan s¨®lo un primer paso. El mapa est¨¢ listo, pero todav¨ªa queda mucho por andar para tener el manual de instrucciones completo, y por el camino pueden deshacerse algunas de las ideas m¨¢s arraigadas hasta el momento sobre su estructura y funcionamiento. As¨ª lo acaban de demostrar los resultados del proyecto internacional Encode, la gran Enciclopedia de los elementos del ADN, un consorcio internacional de investigadores encabezados por el National Human Genoma Research Institute (NHGRI), el mismo instituto estadounidense que dirigi¨® el Proyecto Genoma Humano.
El proyecto Encode se centra en 44 regiones, que cubren apenas un 1% de todo el genoma
Los nuevos datos obligan a la comunidad cient¨ªfica a replantear qu¨¦ son los genes y qu¨¦ hacen
Hasta ahora se cre¨ªa que los genes eran unidades independientes, separadas por huecos en los que s¨®lo hab¨ªa ADN basura (se estima que ocupa el 95% del genoma), inservible y sin ninguna funci¨®n. Tambi¨¦n se pensaba que los ¨²nicos que pod¨ªan codificar eran los genes y, en concreto, que cada uno codificaba una sola prote¨ªna. Pues bien, los resultados del proyecto Encode han desmontado todo este engranaje b¨¢sico.
Los genes no son unidades independientes, sino que muchos se superponen y act¨²an en red compartiendo informaci¨®n. Adem¨¢s, es muy frecuente que codifiquen m¨¢s de una prote¨ªna y ese 95% de ADN basura resulta que importa, y mucho. Por si fuera poco, todos estos elementos interact¨²an de maneras complejas y sobrepuestas. As¨ª pues, la estructura y el funcionamiento de un solo gen presenta todav¨ªa muchas inc¨®gnitas.
Con toda esta informaci¨®n sobre la mesa, "la comunidad cient¨ªfica va a tener que replantearse algunas ideas que han mantenido durante mucho tiempo sobre qu¨¦ son los genes y qu¨¦ hacen, adem¨¢s de c¨®mo han evolucionado los elementos funcionales; esto podr¨ªa tener grandes implicaciones en muchas enfermedades humanas", afirma Francis S. Collins, director de NHGRI.
Estas conclusiones son el resultado de cuatro a?os de investigaciones para desvelar una lista de todos los elementos biol¨®gicamente funcionales en el 1% del genoma. En esta peque?a porci¨®n del libro de la vida han aplicado todo su conocimiento y tecnolog¨ªa m¨¢s de 300 cient¨ªficos de 80 organizaciones de todo el mundo. Es la iniciativa m¨¢s ambiciosa desde que finalizara el mapa del genoma y ha servido como proyecto piloto, ya que, a partir del pr¨®ximo mes de octubre, se empezar¨¢ a hacer lo mismo con el 99% restante, con la intenci¨®n de acabarlo en dos a?os.
En el proyecto piloto Encode han participado 14 investigadores espa?oles del Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica de Barcelona (CRG), de la Universidad de Barcelona y del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO). Roderic Guig¨®, bioinform¨¢tico e investigador del CRG, ha dirigido uno de los cinco grandes grupos de trabajo del proyecto, el de transcripci¨®n y genes, y confirma que los resultados rompen el dogma central de la biolog¨ªa, seg¨²n el cual "hasta ahora se pensaba que el ADN generaba ARN mensajeros, que produc¨ªan prote¨ªnas con una funci¨®n concreta, pero hemos visto que el ARN, aunque no codifique prote¨ªnas, tambi¨¦n puede tener una funci¨®n por s¨ª mismo". Tambi¨¦n se ha comprobado que existe una interacci¨®n entre los diferentes genes: "Hemos visto que se tocan, que se sobreponen y que incluso comparten letras. Hasta ahora, esta interacci¨®n s¨®lo se hab¨ªa probado en casos muy espec¨ªficos, pero no se sab¨ªa que fuese tan com¨²n".
En los ¨²ltimos a?os, los investigadores han realizado grandes progresos para identificar genes que codifican las prote¨ªnas. Sin embargo, los genes tan s¨®lo representan una peque?a fracci¨®n del genoma humano (entre el 1,5% y el 2%). Guig¨® a?ade que los resultados, que ampl¨ªan el cat¨¢logo de elementos funcionales del genoma, tienen un impacto directo sobre las investigaciones que se est¨¢n realizando actualmente en gen¨¦tica: "A partir de ahora tendremos que abrir los ojos y tener un panorama m¨¢s amplio".
La investigaci¨®n sobre enfermedades humanas con una base gen¨¦tica va a ser m¨¢s compleja. Otro investigador espa?ol que ha participado en el proyecto es Xavier Estivill, responsable del programa Genes y Enfermedad del CRG. "Durante mucho tiempo se ha estado buscando mutaciones en los genes para enfermedades, pero los resultados del proyecto indican que tenemos que buscar m¨¢s all¨¢, que es necesaria una aproximaci¨®n m¨¢s global a la hora de estudiar enfermedades", concluye Estivill.
El proyecto Encode se centra en 44 regiones que cubren el 1% del genoma, de las que 30 han sido seleccionadas al azar, y 14 se corresponden con genes o grupos de genes ya identificados y relacionados con enfermedades, como el gen de la fibrosis qu¨ªstica, el de la hemoglobina, o el grupo de genes hox, que establecen el patr¨®n anat¨®mico de los vertebrados. "Los principales genes que causan enfermedades, como la fibrosis qu¨ªstica o la enfermedad de Alzheimer, ya los tenemos", explica Estivill, "pero quiz¨¢ haya alteraciones en otras zonas que deberemos estudiar con mayor detalle y afinar en el porcentaje de riesgo real de padecer una enfermedad".
Estivill ha estudiado la presencia de fragmentos de material gen¨¦tico replicado, comparando muestras de 270 individuos europeos, asi¨¢ticos y africanos. "Existe una gran variabilidad en el n¨²mero de fragmentos replicados en funci¨®n el origen de los individuos", afirma, lo que indica una mayor o menor susceptibilidad a desarrollar ciertas enfermedades.
Alfonso Valencia, director del programa de biolog¨ªa estructural y biocomputaci¨®n del CNIO y director del Instituto Nacional de Bioinform¨¢tica, tambi¨¦n ha participado en el proyecto coordinando la participaci¨®n de Biosapiens, una red europea que se ha centrado en el estudio de las prote¨ªnas, y reconoce que la investigaci¨®n en torno a la prote¨®mica tambi¨¦n va a ser m¨¢s compleja. "Pens¨¢bamos que cada uno de los 20.000- 25.000 genes del genoma produc¨ªa una prote¨ªna, pero hemos visto que pueden producir hasta cinco, lo que har¨ªa un total de hasta 100.000. Adem¨¢s, con Encode hemos visto que son prote¨ªnas con variaciones dr¨¢sticas y que no sabemos qu¨¦ hacen".
Los datos de Encode tambi¨¦n aportan informaci¨®n sobre la evoluci¨®n de los seres humanos como especie. La mitad de los elementos funcionales del genoma humano no parecen haber estado sometidos a restricciones evolutivas. Esta reserva de elementos funcionales, que no proporciona beneficios espec¨ªficos en t¨¦rminos de supervivencia, muestra que "todas las funciones esenciales para la c¨¦lula han estado muy bien atadas, no pueden variar, aunque otras, como el sistema inmune, son muy variables entre individuos", explica Estivill.
Espa?a da un paso adelante, y dos atr¨¢s
Espa?a ha participado en este proyecto con 14 investigadores. Uno de ellos, Roderic Guig¨®, ha tenido un papel relevante, como uno de los nueve coordinadores principales de este estudio, impulsado desde el NIHG, el mismo instituto donde se descifr¨® el genoma humano. "Hasta ahora ¨¦ramos comparsas, ahora ya hemos sido protagonistas", afirma Roderic Guig¨®, que particip¨® aportando parte del software para la secuenciaci¨®n del genoma humano en el a?o 2003.
Sin embargo, la presencia espa?ola en la coordinaci¨®n de este gran proyecto no tendr¨¢ continuidad en la segunda etapa de Encode, en la que se descifrar¨¢ el 99% restante del mapa del genoma. "Como no tenemos infraestructuras, a partir de ahora no podremos liderar el grupo, el liderazgo pasar¨¢ al Sanger Institute, de Cambridge, aunque continuaremos teniendo un papel importante".
Para continuar, ser¨ªa necesaria tecnolog¨ªa de secuenciaci¨®n a gran escala. Guig¨® ha presentado al NIHG otro nuevo proyecto para participar en Encode, y para el que no son necesarias grandes infraestructuras.
Xavier Estivill opina que "si Espa?a quiere desarrollarse en el campo biom¨¦dico, necesita infraestructuras potentes en gen¨®mica, y ahora mismo nos pasan por delante pa¨ªses como China o Corea". Seg¨²n Estivill, "no podemos estar s¨®lo analizando datos, sino que tenemos que estar tambi¨¦n produci¨¦ndolos". Y a?ade: "La industria farmac¨¦utica nunca vendr¨¢ aqu¨ª si no tenemos esas infraestructuras". Alfonso Valencia corrobora que los centros espa?oles no pueden adquirir compromisos en redes internacionales como centros para la producci¨®n de datos, y que tan s¨®lo el Reino Unido, Estados Unidos y Jap¨®n cuentan con la tecnolog¨ªa para hacerlo. "Es en la parte computacional donde estamos en una posici¨®n competitiva", afirma el investigador, que destaca la colaboraci¨®n en el proyecto Encode del ordenador espa?ol Mare Nostrum.
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