Los dos ganan: el virus rebelde y el sumiso

Al final de mi segunda hora de clase del Curso de Virolog¨ªa Avanzada del Instituto Pasteur de Par¨ªs, el lunes de la semana pasada, el director del mismo entr¨® en el aula visiblemente emocionado. "Tengo que daros una buena noticia, han concedido el Premio Nobel de Medicina 2008 a dos de nuestros vir¨®logos, Luc Montagnier y Fran?oise Barr¨¦-Sinoussi". La clase rompi¨® en aplausos, y no era para menos. El Instituto Pasteur tiene una larga tradici¨®n de investigaci¨®n en virolog¨ªa. El premio se les ha concedido por el descubrimiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), un retrovirus productor del s¨ªndrome de la inmunodeficiencia adquirida (sida). Montagnier y Barr¨¦-Sinoussi comparten el premio con el alem¨¢n Harald zur Hausen, al que se le ha concedido por el descubrimiento del virus del papiloma humano (HPV) como agente causal del c¨¢ncer cervical.

Zur Hausen postul¨®, en contra de las teor¨ªas que circulaban en los a?os setenta, que el HPV pod¨ªa ser el agente causal de ciertos tumores cervicales, en cuyo caso las c¨¦lulas tumorales deber¨ªan tener integrado en uno de sus cromosomas secuencias del HPV. La b¨²squeda de estas secuencias era complicada porque se han descrito m¨¢s de cien tipos de HPV, y adem¨¢s porque pod¨ªa suceder que s¨®lo una parte del genoma viral se hubiese integrado. En 1983, Zur Hausen descubri¨® el HPV del tipo 16 y seguidamente el del tipo 18 y demostr¨® que parte del genoma de los HPV se encontraba integrado en la pr¨¢ctica totalidad de los tumores de mujeres con c¨¢ncer cervical. El descubrimiento ha permitido desarrollar vacunas que protegen completamente contras este tipo de c¨¢ncer.

El virus VIH, que ha producido una epidemia que ha matado desde finales de los a?os 1950 a m¨¢s de 25 millones de personas en todo el mundo, infecta un tipo de c¨¦lulas blancas, los linfocitos T CD4, encargadas de la defensa del hu¨¦sped frente a pat¨®genos invasores. Montagnier y Barr¨¦-Sinoussi realizaron el descubrimiento en el a?o 1983, despu¨¦s de analizar cuidadosamente diversos tejidos linf¨¢ticos que contienen estas c¨¦lulas. Durante el mismo periodo, otro investigador, Robert Gallo, de los Institutos Nacionales de Salud en Bethesda (EE UU), tambi¨¦n buscaba el agente causal del sida. Sin embargo, fueron los vir¨®logos franceses los primeros en aportar pruebas experimentales de la existencia del virus.

Gallo predijo su existencia pero no la demostr¨® experimentalmente y se puede patentar una idea que no se ha demostrado, pero no se concede el Nobel si no se han aportado pruebas experimentales que soporten la hip¨®tesis. En el momento del descubrimiento del virus del sida Montagnier era director de la Unidad de Oncolog¨ªa Viral del Instituto Pasteur, y Barr¨¦-Sinoussi uno de sus principales colaboradores. En la actualidad, ella dirige la Unidad de Regulaci¨®n de Infecciones Retrovirales del Pasteur. Es interesante destacar, que hace pocos meses, un comit¨¦ cient¨ªfico internacional, presidido por el espa?ol Esteban Domingo, del que form¨¦ parte, tuvo la oportunidad de evaluar la labor cient¨ªfica de Barr¨¦-Sinoussi, que mostr¨® gran solidez cient¨ªfica, centrando sus esfuerzos sobre todo en investigaci¨®n b¨¢sica de la respuesta inmune al sida.

El descubrimiento del virus VIH facilit¨® la demostraci¨®n de su implicaci¨®n como agente causal del sida. No fue seguido de inmediato por terapias contra el sida, pero s¨ª supuso una herramienta fundamental para dise?ar sistemas de diagn¨®stico del virus y prevenir su diseminaci¨®n. Las v¨ªas de infecci¨®n por VIH se relacionaron con el contacto sexual ¨ªntimo, las transfusiones de sangre necesarias para la supervivencia de hemof¨ªlicos y en cirug¨ªa, y la administraci¨®n de drogas por v¨ªa intravenosa. El descubrimiento del VIH ha permitido reducir la expansi¨®n de la pandemia al facilitar el desarrollo de ensayos de diagn¨®stico muy sensibles para detectar el virus en la sangre de las transfusiones, y en el dise?o de normas de prevenci¨®n a seguir en los contactos homo y heterosexuales, o en la administraci¨®n de drogas por v¨ªa intravenosa. Sin duda, los descubrimientos de Montagnier / Barr¨¦-Sinoussi y Zur Hausen han salvado muchas vidas.

El VIH salt¨® la barrera de las especies, pasando del mono al hombre al menos dos veces y ha tenido un lamentable ¨¦xito, dando lugar a una pandemia, porque a¨²na varias estrategias con las que evita su r¨¢pida eliminaci¨®n. Una de ellas es que ataca a las defensas inmunol¨®gicas del paciente, destruyendo c¨¦lulas de su sistema protector, los linfocitos T CD4

. Asimismo, tiene una enorme capacidad de variaci¨®n de su envuelta proteica, para evitar ser reconocido por los anticuerpos y las c¨¦lulas que tendr¨ªan que destruirlo. En tercer lugar, es un virus que puede causar una infecci¨®n inaparente durante muchos a?os, sin s¨ªntomas cl¨ªnicos, lo que permite que los individuos infectados desconozcan que son portadores del virus y lo transmitan a otros. Por si fuera poco, una copia ADN del genoma del virus (ARN) se integra en los cromosomas delas personas infectadas y puede permanecer sin dar lugar a part¨ªculas virales si las c¨¦lulas en las que se han integrado no se dividen. Ello le permite ocultarse de las defensas del hospedador y reaparecer despu¨¦s de una aparente cura de los pacientes. Afortunadamente, la transmisi¨®n del virus tiene muy poca eficacia: requiere grandes cantidades de part¨ªculas virales, que s¨®lo se da con el intercambio de fluidos de modo abundante, o atravesando las barreras naturales de protecci¨®n del organismo con agujas hipod¨¦rmicas.

Se han realizado muchas investigaciones para proteger frente al VIH, centradas sobre todo en la obtenci¨®n de vacunas y de sustancias antivirales. El dise?o de vacunas no ha dado todav¨ªa frutos suficientemente positivos para aplicarlas a la poblaci¨®n en riesgo. Entre los candidatos a la vacuna m¨¢s efectivos est¨¢ uno en cuyo desarrollo participa mi colega Mariano Esteban.

Recuerdo que en una reuni¨®n de expertos mundiales del VIH, presidida por el premio Nobel David Baltimore, celebrada en Madrid y auspiciada por la Fundaci¨®n Juan March, Baltimore concluy¨® que se necesitaban cient¨ªficos revolucionarios que iniciaran nuevas l¨ªneas de investigaci¨®n para prevenir el sida, porque las tradicionales ya se hab¨ªan intentado sin ¨¦xito. A la vista de los resultados obtenidos, la opini¨®n generalizada actual es invertir m¨¢s en investigaci¨®n b¨¢sica para identificar nuevas estrategias de control del virus VIH.

El virus aprende

Afortunadamente, el desarrollo de antivirales para controlar el crecimiento del virus ha progresado mucho. Hoy es posible controlar en buena parte el desarrollo del sida y aumentar el bienestar de los pacientes, aunque no se ha conseguido la eliminaci¨®n completa del virus en los linfocitos en reposo en los que se esconde. La terapia viral trivalente -administraci¨®n simult¨¢nea de tres f¨¢rmacos que interfieren con la replicaci¨®n del virus- trata de evitar que ¨¦ste pueda escapar al tratamiento. Ello s¨®lo se consigue parcialmente, porque el virus aprende a evitar la acci¨®n de estos medicamentos.

La lucha sigue. El hombre descubre nuevos f¨¢rmacos y el virus aprende a evitarlos. Es posible que al final, el virus y el hospedador evolucionen hasta que aprendan a convivir, sin que el virus afecte de modo grave al paciente. Esto sucede, por ejemplo, con los herpes. Pero lo ideal ser¨ªa eliminar el VIH de la Tierra, lo que requiere un esfuerzo global. Afortunadamente, el c¨¢ncer cervical ya se controla con las vacunas generadas gracias a Harald zur Hausen.

Luis Enjuanes es vir¨®logo, profesor de investigaci¨®n en el Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa (CSIC).