Investigadores espa?oles conciben una revolucionaria 'p¨ªldora viva'

En sus novelas de la serie Cita con Rama, la especie alien¨ªgena con una medicina m¨¢s avanzada que pudo imaginar, Arthur Clarke no usaba f¨¢rmacos ni cirug¨ªas, sino microbios manipulados para destruir las c¨¦lulas da?inas o reparar las descompuestas del cuerpo del paciente. La realidad se dispone a imitar al arte otra vez con la p¨ªldora viva, un proyecto revolucionario dirigido por Luis Serrano en el Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica de Barcelona (CRG).

La manipulaci¨®n del microorganismo permitir¨¢ insertar genes o f¨¢rmacos

Una programaci¨®n lo har¨ªa actuar ante se?ales qu¨ªmicas o a una hora concreta

La p¨ªldora viva es sin duda ciencia de ¨¹bervanguardia (la m¨¢s avanzada), pero ya no es ciencia-ficci¨®n: acaba de conseguir tres millones de euros del Consejo Europeo de Investigaci¨®n, en sus primeras ERC Advanced Grants (se han concedido s¨®lo 78 de las 766 solicitudes presentadas en toda Europa) y una beca Consolider del Ministerio de Ciencia.

Los investigadores del CRG usan Mycoplasma pneumoniae, una de las bacterias m¨¢s peque?as conocidas, porque s¨®lo tiene 684 genes, no tiene pared celular, se puede cultivar muy bien, y manipular gen¨¦ticamente mejor a¨²n, y es capaz de vivir dentro de las c¨¦lulas humanas. "Tambi¨¦n se conoce su genoma, y hay estudios de Craig Venter en que se ha mutado uno a uno cada gen en su pariente Mycoplasma genitalium", explica Serrano, jefe de biolog¨ªa de sistemas del CRG de Barcelona y del EMBL de Heidelberg.

El proyecto consiste en dise?ar una cepa bacteriana sint¨¦tica ¨®ptima para introducirla en c¨¦lulas humanas en cultivo y permitir su adaptaci¨®n a tres cosas: pocas copias de la bacteria por c¨¦lula; que la bacteria responda al entorno del hu¨¦sped; y que segregue al hu¨¦sped mol¨¦culas que le aporten algo ¨²til. Una vez conseguido esto, ser¨¢ f¨¢cil ajustar los detalles a cada enfermedad concreta.

Esa bacteria manipulada ser¨¢ un aut¨¦ntico chip biol¨®gico, porque podr¨¢ insertarse en las personas sin modificar su genoma. Y tambi¨¦n eliminarse de ellas con un simple antibi¨®tico. "La principal aplicaci¨®n ser¨¢ la terapia g¨¦nica", afirma Serrano.

La terapia g¨¦nica consiste en infectar a un paciente con genes correctos para corregir su enfermedad hereditaria. Ya se ha intentado miles de veces, pero siempre usando virus como veh¨ªculos (vectores) para introducir el gen humano, y s¨®lo ha habido dos ¨¦xitos con enfermedades de la sangre (y uno de ellos relativo, porque dos de los 11 ni?os curados desarrollaron leucemia por culpa del virus).

Serrano espera que el mycoplasma redise?ado resulte mucho m¨¢s ¨²til. "Los virus tienen una capacidad de transporte muy escasa, por lo general limitada a un solo gen humano", dice. "La bacteria podr¨¢ transportar circuitos gen¨¦ticos complejos, y tiene la ventaja de que no modifica el genoma del paciente".

El mycoplasma, recordemos, ser¨¢ como un chip en el interior de cada c¨¦lula humana, dise?ado para detectar una se?al del entorno (por ejemplo, una aspirina o la hora del d¨ªa) y segregar en respuesta la prote¨ªna que al paciente le falta de nacimiento.

"Otra aplicaci¨®n ser¨¢ matar selectivamente c¨¦lulas concretas, como las cancerosas. Y finalmente, permitir¨¢ introducir en el cuerpo mecanismos de control que hagan que las c¨¦lulas respondan a las alteraciones externas, como la presi¨®n alta, el colesterol, etc¨¦tera", a?ade el investigador.

La bacteria debe su nombre a que causa el 30% de las neumon¨ªas. "Hemos puesto a punto un sistema de recombinaci¨®n [un m¨¦todo para sustituir in vivo segmentos de ADN a voluntad] y lo utilizaremos para eliminar los genes responsables de la toxicidad de la bacteria, que ya tenemos identificados", explica Serrano.

La aproximaci¨®n de ¨¹bervanguardia se compone de dos partes. La biolog¨ªa de sistemas, la primera, es f¨¢cil de definir: consiste en el conocimiento total de un sistema vivo. Por sistema se ha entendido hasta ahora algo modesto, como un gen regulador y la media docena de genes regulados por ¨¦l. ?sta es la primera vez que el sistema es un ser vivo completo y aut¨®nomo: el mycoplasma.

?Es realista entonces ese conocimiento total? S¨ª lo es. Consiste en hacer cosas palpables, c¨¢lculos computables, experimentos costeables con tres millones de euros: medir la cantidad de las 684 prote¨ªnas, su vida media en distintas condiciones y todos sus contactos dos a dos; determinar todas sus constantes bioqu¨ªmicas y qu¨¦ reacciones facilitan (mycoplasma no debe tener en circulaci¨®n m¨¢s de 100 metabolitos, o compuestos org¨¢nicos simples como la glucosa); ver qu¨¦ prote¨ªnas se pegan al ADN, y d¨®nde, y qu¨¦ genes se activan y qu¨¦ pasa despu¨¦s.

Puede hacerse en tres a?os. Los cient¨ªficos no han inventado el mycoplasma, pero el conocimiento total de esta bacteria les dar¨¢ sobre ¨¦l un poder similar: el de manipularlo como si lo hubieran dise?ado ellos. Sabr¨¢n d¨®nde est¨¢ su input (el punto cr¨ªtico que le hace responder al entorno) y su output (d¨®nde colocar sus f¨¢rmacos o sus terapias g¨¦nicas). Hasta aqu¨ª la biolog¨ªa de sistemas.

La otra parte del proyecto es la biolog¨ªa sint¨¦tica: la parte de ingenier¨ªa, o creaci¨®n de funciones que no existen en la naturaleza. Un ejemplo es el dise?o de un caballo de Troya. En general, el mycoplasma se podr¨¢ eliminar del paciente con un antibi¨®tico, pero Serrano y sus colaboradores han previsto varios sistemas de seguridad adicionales. Hay toxinas inocuas para el ser humano pero mortales para las bacterias. La p¨ªldora viva llevar¨¢ incorporado el gen de una de esas toxinas en estado silencioso (el caballo de Troya). Bastar¨¢ una se?al externa para que la muerte de Troya salga de su propia panza. Una idea muy anterior a Arthur Clarke.