El insomnio familiar letal se concentra en el Pa¨ªs Vasco
Un estudio rastrea hasta el siglo XVII el origen de esta mutaci¨®n
El insomnio familiar letal (IFL) fue descrito por primera vez en 1986 por el neur¨®logo italiano Elio Lugaresi, a cuya consulta acudi¨® un paciente con un tipo de insomnio que no se pudo curar con somn¨ªferos. ?sta es la raz¨®n de su nombre, pero el cuadro cl¨ªnico de la enfermedad se caracteriza por una gran variabilidad de s¨ªntomas. Algunos pacientes empiezan con trastornos de conducta, apat¨ªa, ansiedad, y el insomnio se detecta en las pruebas de cl¨ªnicas del sue?o; otros refieren que empiezan a dormir mal, que van cansados y adormilados durante el d¨ªa, que se hallan torpes y tienen problemas de memoria, y los m¨¦dicos comprueban que sus ritmos del sue?o se descompensan, que se intercambian sus ciclos de sue?o-vigilia. Luego vienen crisis de sudoraci¨®n, taquicardia y trastornos de la marcha; hasta que evolucionan a un estado de demencia severa y encamamiento. Aparece en la edad adulta, normalmente, hacia los 50 a?os, aunque tambi¨¦n puede llegar a veces a los 30 o a los 80, y tiene una duraci¨®n corta, entre unos pocos meses y unos pocos a?os.
Es una enfermedad pri¨®nica que est¨¢ relacionada con el Creutzfeldt-Jakob
40 de los 100 casos conocidos en el mundo se localizan en Espa?a
La alteraci¨®n se ha producido pocas veces en la historia de la humanidad
El IFL es una enfermedad pri¨®nica rara, producida por una mutaci¨®n en el gen de la prote¨ªna pri¨®nica PRNP, que no tiene tratamiento. En el mundo, hay unos 100 casos declarados, 40 de ellos procedentes de Espa?a, y casi la mitad de ¨¦stos, del Pa¨ªs Vasco. Esta concentraci¨®n de casos se debe al denominado "efecto fundador", un evento gen¨¦tico que se produce cuando un individuo con una mutaci¨®n se establece en un lugar y consigue transmitirla con ¨¦xito a su descendencia, seg¨²n ha probado en su tesis doctoral en la Universidad del Pa¨ªs Vasco (UPV) la bi¨®loga Ana Bel¨¦n Rodr¨ªguez tras rastrear los ¨¢rboles geneal¨®gicos de las familias afectadas en esta comunidad hasta encontrar dos ancestros comunes.
Tras hurgar durante meses en los registros parroquiales de los pueblos de la zona de ?lava, Rodr¨ªguez logr¨® remontarse hasta 1630 para una familia geneal¨®gica, y hasta 1730, para la otra. "Esto no significa que en el Pa¨ªs Vasco est¨¦ el origen de la mutaci¨®n", aclara esta bi¨®loga, actualmente investigadora en Neiker-Tecnalia.
"Ha podido surgir aqu¨ª, pero tambi¨¦n ha podido ser tra¨ªda, ya que durante siglos fue zona de paso". La orograf¨ªa monta?osa de esta regi¨®n ha contribuido, seg¨²n Rodr¨ªguez, a que "la comunidad haya estado aislada gen¨¦ticamente durante mucho tiempo, y se haya podido favorecer de esta forma el establecimiento de la mutaci¨®n y su transmisi¨®n y conservaci¨®n posterior en las futuras generaciones". Adem¨¢s, contin¨²a, los casos analizados y su relaci¨®n con otros declarados en Alemania e Italia, dos de los pa¨ªses donde hay m¨¢s casos despu¨¦s de Espa?a, sugieren que se trata de una mutaci¨®n muy antigua y fruto de "no s¨®lo un efecto fundador, sino de unos pocos".
?Qu¨¦ relevancia tiene para la investigaci¨®n el hallazgo de esta tesis? "Demostrar que gran parte de los casos est¨¢n relacionados, porque tienen los mismos ancestros, nos dice que es un evento mutacional raro, que se ha producido pocas veces en la historia de la humanidad y que, por lo tanto, es m¨¢s dif¨ªcil que se produzcan mutaciones de novo en otras familias", explica Raquel S¨¢nchez-Valle, neur¨®loga del Instituto de Neurociencias del hospital Cl¨ªnic de Barcelona, que trata algunos de los casos de Catalu?a, la segunda comunidad con m¨¢s pacientes con insomnio familiar letal en Espa?a.
Tambi¨¦n aporta nuevas claves para explicar uno de los grandes interrogantes que planean sobre esta enfermedad gen¨¦tica: ?por qu¨¦ individuos de una misma familia, con una misma regi¨®n cromos¨®mica afectada, presentan un cuadro de s¨ªntomas tan diversos? "En el mismo gen, seg¨²n la mutaci¨®n que se produzca, el cuadro cl¨ªnico puede ser de ILF, de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o de ambos a la vez", explica Juan Jos¨¦ Zarranz, jefe de Servicio de Neurolog¨ªa del hospital de Cruces de Bilbao y coordinador cl¨ªnico del registro de Encefalopat¨ªas Espongiformes Transmisibles Humanas del Pa¨ªs Vasco.
La relaci¨®n entre estas dos enfermedades pri¨®nicas fue establecida por Lugaresi, al comprobar en la autopsia de un paciente de insomnio incurable que el tipo de alteraciones detectadas en su cerebro era similar al de los afectados por la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Pero la localizaci¨®n de las lesiones era distinta: en el IFL la zona del sistema nervioso central t¨ªpicamente m¨¢s afectada es el t¨¢lamo, unos grupos de neuronas situados en la parte central y profunda del cerebro, que participan en m¨²ltiples circuitos neuronales y, por tanto, en m¨²ltiples funciones fisiol¨®gicas, entre ellas, la regulaci¨®n del sue?o.
De forma menos constante, y seg¨²n la duraci¨®n de la enfermedad, tambi¨¦n pueden verse afectadas otras ¨¢reas encef¨¢licas (oliva bulbar, c¨®rtex entorrinal, c¨®rtex cerebral, etc¨¦tera). "Todos tenemos prote¨ªnas pri¨®nicas", aclara S¨¢nchez-Valle, "pero la mutaci¨®n D178N, causante del IFL, provoca que la prote¨ªna resultante adquiera una conformaci¨®n diferente de la de la prote¨ªna normal, que se agregue y se deposite en el sistema nervioso central, donde es t¨®xica, y que no realice su funci¨®n habitual".
El mecanismo es parecido, pues la prote¨ªna implicada es la misma, que en las otras enfermedades pri¨®nicas. Por eso, la esperanza para el tratamiento estar¨ªa en buscar una terapia com¨²n a todas ellas, explica S¨¢nchez-Valle. Y el primer paso, que ya se ha dado, es, seg¨²n Zarranz, "el estudio de las caracter¨ªsticas de esta prote¨ªna, que ya se ha conseguido modificar en el laboratorio, pero todav¨ªa estamos lejos de lograr lo mismo en humanos".
Heredada y relacionada con las 'vacas locas'
Los hijos de personas afectadas por el insomnio familiar letal (IFL) tienen un 50% de probabilidades de heredar la mutaci¨®n, ya que se transmite de padres a hijos por herencia aut¨®noma dominante. Como se trata de una enfermedad llamada de "alta penetrancia", los que la heredan tienen muchas posibilidades de desarrollarla.
En algunos hospitales espa?oles donde se trata, como el Cl¨ªnic de Barcelona, hay unidades de Consejo Gen¨¦tico donde se podr¨ªa establecer los miembros de una familia que son portadores y los que no lo son, aunque no existen los instrumentos necesarios para predecir la edad en que se va a presentar. Raquel S¨¢nchez-Valle, neur¨®loga de este centro, explica que, tal y como indican los comit¨¦s ¨¦ticos y varias gu¨ªas de sociedades internacionales, los profesionales tienen que velar porque el individuo de riesgo pueda decidir si quiere o no saber, de forma independiente, sin presiones, y tras recibir toda la informaci¨®n necesaria (por ejemplo, que es una enfermedad incurable y no prevenible).
"Eso s¨ª", matiza S¨¢nchez-Valle, "para que el procedimiento sea seguro para el sujeto se recomienda que el estudio se realice tras una valoraci¨®n psicol¨®gica y psiqui¨¢trica previa a la realizaci¨®n del test y seguimiento posterior".
En todo caso, en los ¨²ltimos a?os, los cl¨ªnicos observan un aumento del n¨²mero de personas que solicitan asesoramiento sobre las posibilidades de evitar la transmisi¨®n de la enfermedad a sus descendientes.
Desde que en 1996 se produjo el brote de la nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob -relacionada con el mal de las vacas locas en el ganado vacuno-, la Uni¨®n Europea tiene un sistema de vigilancia epidemiol¨®gico de todas las enfermedades pri¨®nicas, entre ellas el IFL.
"En el Pa¨ªs Vasco, por el alto n¨²mero de casos, todos los profesionales estamos muy atentos a la detecci¨®n de esta enfermedad", explica Juan Jos¨¦ Zarranz, catedr¨¢tico de Neurolog¨ªa en la Universidad del Pa¨ªs Vasco. "Ahora nos es m¨¢s f¨¢cil diagnosticar, porque los pacientes vienen a consulta con m¨¢s conciencia de la historia familiar", apunta S¨¢nchez-Valle. Y dar con el diagn¨®stico acertado no ha sido f¨¢cil durante d¨¦cadas, durante siglos, en que esta enfermedad se ha venido confundiendo con otro tipo de demencias o trastornos mentales que han llevado a relegar a muchas generaciones al abandono o la incomprensi¨®n.
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