Los mil usos del 'hombre rat¨®n'

La idea de usar ratones para los experimentos que no se pueden hacer en personas se le ocurre a cualquiera en nuestros d¨ªas, pero hizo falta un marciano para proponerla hace 100 a?os. Se llamaba Clarence Little (no el rat¨®n, sino el cient¨ªfico), y era entonces un estudiante de doctorado de la Universidad de Harvard. "El hombre-rat¨®n", le llamaban.

La idea del marciano vende hoy 25 millones de ratones anuales a los cient¨ªficos de todo el mundo. Muchos proceden del mismo Laboratorio Jackson fundado por Little en 1929, sede del proyecto genoma de esta especie y proveedor, desde el Estado de Maine, de m¨¢s de 4.000 cepas gen¨¦ticamente definidas. El laboratorio veterinario de Zadonsk, en la regi¨®n rusa de Lipetsk, le ha erigido hasta un monumento. Al rat¨®n, no al cient¨ªfico.

Cient¨ªficos de todo el mundo se surten de estos animales por millones

La gran diferencia con los humanos es s¨®lo el tama?o del c¨®rtex cerebral

El valor est¨¢ en los genes, es una deficiencia al aprender el miedo

Las c¨¦lulas de la piel o el pelo pueden volver a su estado original

Mendel intent¨® con animales lo que despu¨¦s tuvo que hacer con guisante

A los obispos no les gustaba ver a los roedores copulando por todas partes

Con un mill¨®n de especies animales en el planeta, el cumplea?os de una de ellas parece m¨¢s una impertinencia contable que un acontecimiento hist¨®rico. Pero el rat¨®n es miembro de un select¨ªsimo club de sistemas modelo que ha generado la mayor parte del conocimiento sobre la biolog¨ªa humana. S¨®lo hay cinco especies en el cuadro de honor del club: la levadura Saccharomyces cerevisiae, el gusano Caenorhabditis elegans, la mosca Drosophila melanogaster, el pez Danio rerio y el rat¨®n Mus musculus.

Las especies modelo abarcan 800 millones de a?os de evoluci¨®n y cuatro ¨®rdenes de magnitud de tama?o, pero comparten unas propiedades b¨¢sicas que las hacen ¨®ptimas para el trabajo de laboratorio: camadas grandes, desarrollo r¨¢pido, talla reducida para su clase y pocos escr¨²pulos con el men¨². Los cerdos y los monos est¨¢n m¨¢s cerca de nosotros que los ratones, pero no cumplen todas esas condiciones.

Como todo aniversario, el del rat¨®n tiene unas fronteras discutibles. Robert Koch, el m¨¦dico alem¨¢n que descubri¨® la bacteria de la tuberculosis -o bacilo de Koch, como se llamaba antes a Mycobacterium tuberculosis- ya hab¨ªa utilizado ratones en 1877 para aislar un agente pat¨®geno distinto, el Bacillus anthracis que causa el ¨¢ntrax. Otro alem¨¢n, el premio Nobel Paul Ehrlich, tambi¨¦n experiment¨® con ratones 20 a?os antes de la fecha oficial que celebramos ahora. Les suministr¨® repetidamente bajas dosis de ricina, la sustancia m¨¢s t¨®xica que se conoc¨ªa en su tiempo -ahora tenemos tambi¨¦n el polonio-210- hasta que los animales quedaron inmunizados contra la toxina. Y despu¨¦s vio que las hembras transmit¨ªan la inmunidad a sus hijos, un descubrimiento esencial en la historia de la inmunolog¨ªa. M¨¢s tarde, Ehrlich tambi¨¦n intent¨® transmitir tumores de un rat¨®n a otro, pero ¨¦stas no se cuentan entre sus investigaciones m¨¢s destacadas.

Pero un buen experimento es el que tiene un buen control: un grupo de animales que no se traga la ricina, o el polonio, pero que en todo lo dem¨¢s es id¨¦ntico al grupo que s¨ª se la traga. Conseguir un buen control puede ser trivial en f¨ªsica, pero rara vez lo es en biolog¨ªa: Un grupo de ratones nunca es id¨¦ntico a otro, porque cada rat¨®n tiene unos genes distintos. ?ste fue el problema capital que resolvi¨® Clarence Cook Little en 1909, hace justo 100 a?os.

Tras penosos a?os cruzando ratones de distinto pelo, y a sus hijos y a los hijos de sus hijos entre s¨ª -como Mendel hab¨ªa hecho 40 a?os antes con los guisantes-, Little pudo establecer una cepa homog¨¦nea. Su color de pelo era a la vez pardusco (dilute brown) y homog¨¦neo (non-agouti, a diferencia de los ratones agouti, que tienen una banda de otro color), as¨ª que la llam¨® DBA (dilute brown non-agouti).

La cepa DBA era muy peculiar, pero no por su color de pelo. Todos llevamos mutaciones perjudiciales heredadas de un progenitor, que no se manifiestan porque est¨¢n cubiertas por el otro cromosoma, que proviene del otro progenitor. Por esta raz¨®n la endogamia, que aumenta la homogeneidad gen¨¦tica de una poblaci¨®n, aumenta el riesgo de enfermedades hereditarias.

Pero la cepa de Little hab¨ªa soportado 20 generaciones de endogamia y segu¨ªa siendo perfectamente viable. Al cabo del proceso, DBA se convirti¨® en la primera cepa isog¨¦nica de un mam¨ªfero: una poblaci¨®n de individuos gen¨¦ticamente id¨¦nticos, clones a todos los efectos pr¨¢cticos. Y el control ideal que necesitaba la experimentaci¨®n biol¨®gica.

La confirmaci¨®n de Mus musculus como un modelo de conocimiento de la biolog¨ªa humana super¨® todas las expectativas en los a?os noventa, y sigue siendo uno de los resultados m¨¢s asombrosos de la moderna gen¨®mica, la lectura, o secuenciaci¨®n, de todas las letras de ADN (aggactta) que forman el genoma de cada especie (el genoma humano tiene 3.000 millones de letras, y secuenciarlo es determinar su orden exacto).

La comparaci¨®n del humano con el rat¨®n revel¨® que la diferencia entre las dos especies no est¨¢ en su lista de genes: la lista es la misma al 95%, y el 5% restante se debe sobre todo a la propagaci¨®n de unos u otros genes del sistema inmune, en respuesta a los distintos agentes pat¨®genos que atacan a cada especie.

?ste dato trajo a primer plano una de las ideas m¨¢s extendidas entre los genetistas actuales: que gran parte de la evoluci¨®n no consiste en inventar nuevas funciones gen¨¦ticas, sino en reutilizar las antiguas en nuevas configuraciones. El foco se ha desplazado de la lexicolog¨ªa a la sintaxis, del significado de los genes a su regulaci¨®n coordinada.

El hallazgo de la misma lista de 20.000 genes en humanos y ratones result¨® desconcertante, y suscit¨® tres grandes clases de explicaciones. Una de aroma m¨ªstico: que la naturaleza humana no es cosa de genes. Una de tipo t¨¦cnico: que nuestros genes parecen los mismos pero no lo son. Y otra del g¨¦nero c¨ªnico: no somos m¨¢s que ratones.

Pero la gran diferencia que nos separa de un rat¨®n es el tama?o del c¨®rtex cerebral, sede de la mente humana. Y para agrandar el c¨®rtex no hacen falta miles de nuevos genes. Lo m¨¢s probable es que no haga falta ni uno solo, y que baste con tocar un poco los niveles de actividad de unos pocos genes maestros: los que dise?an las unidades b¨¢sicas del c¨®rtex (las columnas corticales).

Desde este punto de vista, no es sorprendente que los ratones compartan con los humanos muchos mecanismos psicol¨®gicos, como de hecho ya reconocieron los cient¨ªficos tiempo antes de la gen¨®mica. Un buen ejemplo es el miedo, o la falta de ¨¦l.

Cada funci¨®n mental est¨¢ localizada en una regi¨®n cerebral, y el miedo no es una excepci¨®n: surge de una peque?a estructura llamada am¨ªgdala (nada que ver con las am¨ªgdalas de la faringe). Est¨¢ situada justo en la zona central del cerebro, tanto en el rat¨®n como en el ser humano.

En 2005, Gleb Shumyatsky, de la Universidad de Rutgers busc¨® genes que s¨®lo estuvieran activos en la am¨ªgdala y encontr¨® el gen stathmin. Para saber cu¨¢l es la funci¨®n de un gen, lo ideal es destruirlo y ver qu¨¦ pasa, y esto no se puede hacer en una persona. Nuevamente le toc¨® al rat¨®n.

Los ratones mutantes -los que tienen destruido el gen stathmin- son viables y normales a simple vista. Pero los ratones normales aprenden enseguida a asociar un sonido con un calambrazo, por ejemplo, y a?os despu¨¦s siguen saliendo espantados en cuanto oyen la campanita. El mutante la oye, se para un momento, y hace caso omiso: sigue a lo suyo mientras el mundo estalla a su alrededor.

Los ratones tienen un miedo innato a adentrarse en territorios desconocidos como una caja que nunca hayan visto antes. El mutante no s¨®lo se mete en la caja, sino que se planta en su centro geom¨¦trico exacto. Es la versi¨®n roedora de Indiana Jones, un verdadero h¨¦roe.

As¨ª que el valor parece estar en los genes, y consiste en una deficiencia del aprendizaje del miedo. "Valor y modestia son las virtudes menos inciertas, porque son las ¨²nicas que la hipocres¨ªa no puede imitar", dijo el gran Goethe, que fue bi¨®logo adem¨¢s de poeta.

El rat¨®n ha sido el gran banco de pruebas para el desarrollo de tratamientos contra la artritis, la osteoporosis y muchos tipos de c¨¢ncer. Tambi¨¦n es el sistema donde James Thomson, de la Universidad de Wisconsin, descubri¨® las c¨¦lulas madre embrionarias en 1998. Y donde el ¨²ltimo avance espectacular sobre estas c¨¦lulas se est¨¢ poniendo a punto ahora mismo para su salto a la medicina: las c¨¦lulas iPS.

El objetivo de la clonaci¨®n terap¨¦utica es la futura obtenci¨®n de c¨¦lulas madre gen¨¦ticamente id¨¦nticas a un adulto. Pero laboratorios de Tokio, Boston y California han demostrado en los ¨²ltimos a?os, mediante elegantes experimentos con ratones, que las c¨¦lulas de la piel o del pelo pueden dar marcha atr¨¢s en su proceso de desarrollo hasta recuperar su estado primigenio.

Los cultivos resultantes son las c¨¦lulas iPS (por induced pluripotent stem cells, o c¨¦lulas madre pluripotentes inducidas). Las c¨¦lulas iPS son indistinguibles de las c¨¦lulas madre de un embri¨®n: pueden convertirse en cualquier c¨¦lula o tejido del cuerpo, incluida la l¨ªnea germinal que da lugar a los ¨®vulos y los espermatozoides.

La revoluci¨®n t¨¦cnica se basa, de forma sorprendente, en a?adir a las c¨¦lulas de la piel o del pelo tan s¨®lo cuatro genes. Los cuatro son factores de transcripci¨®n, genes que regulan a otros genes. Como todas las c¨¦lulas del cuerpo tienen el mismo genoma, el desarrollo se basa en la activaci¨®n diferencial de ciertos genes en unas c¨¦lulas u otras, y la clave son los factores de transcripci¨®n que est¨¢n activos en cada zona.

Estos cuatro factores de transcripci¨®n son capaces por s¨ª solos de desbaratar el programa gen¨¦tico t¨ªpico de las c¨¦lulas diferenciadas (de la piel, o del pelo) y devolverlo a sus or¨ªgenes pluripotentes, a una configuraci¨®n gen¨¦tica que vuelve a ser capaz de convertirse en cualquier otra.

Cien a?os de rat¨®n, y podr¨ªan ser 150, porque el roedor estuvo a punto de inaugurar la ciencia de la gen¨¦tica. Fue el organismo con el que empez¨® a trabajar Mendel a mediados del siglo XIX. Justo como har¨ªa Clarence Little 50 a?os despu¨¦s, Mendel empez¨® a cruzar ratones de distinto color en su monasterio de Br¨¹nn (la actual Brno de la Rep¨²blica Checa). Pero pas¨® por all¨ª el obispo y dictamin¨® que un convento agustino no era el sitio id¨®neo para ver ratones copulando por todas partes. De ah¨ª que Mendel se pasara a los guisantes, de sexualidad m¨¢s discreta.

Quiz¨¢ Mendel no hubiera podido descubrir las leyes de la herencia en el rat¨®n. De ser as¨ª, la gen¨¦tica est¨¢ en deuda con un obispo.