Corazones de laboratorio

Primero te ignoran, luego se r¨ªen de ti, despu¨¦s te atacan; entonces has ganado". Esta frase de Mahatma Gandhi la repite a menudo Doris Taylor, seg¨²n un investigador pr¨®ximo a esta bi¨®loga que el a?o pasado sorprendi¨® a todos al anunciar la creaci¨®n de un coraz¨®n bioartificial de rata. Como su nombre indica, este ¨®rgano fabricado en el laboratorio es un h¨ªbrido mitad biol¨®gico, mitad artificial. Y lo m¨¢s sorprendente es que este engendro lat¨ªa como un coraz¨®n vivo.

A los cient¨ªficos les maravilla mucho m¨¢s la propia naturaleza que los avances cient¨ªficos, que suelen ser previsibles. Y lo que hab¨ªa hecho Doris Taylor, directora del Centro de Reparaci¨®n Cardiaca de la Universidad de Minnesota (Estados Unidos), era en cierto sentido dejar obrar a la naturaleza en el laboratorio para construir un coraz¨®n pr¨¢cticamente de la nada, a partir de un pu?ado de c¨¦lulas. Su idea de producir ¨®rganos para trasplante resulta incre¨ªble, pero tiene toda la l¨®gica cient¨ªfica.

Taylor: "necesitamos dos a?os para ver publicado el trabajo. es algo tan novedoso que desafiaba a los dem¨¢s investigadores"

Fern¨¢ndez-avil¨¦s: "puede parecer ciencia-ficci¨®n, pero no lo es.se conseguir¨¢"

Rafael Matesanz: "a¨²n hay muchas cuestiones que resolver"

Los bi¨®logos est¨¢n todav¨ªa muy lejos de entender c¨®mo se desarrolla un ser vivo, ya sea un rat¨®n de laboratorio o una persona. El crecimiento de un embri¨®n, que ya se ha podido ver en espectaculares im¨¢genes, es un alarde de ingenier¨ªa de precisi¨®n: las c¨¦lulas se multiplican, se especializan y van dando forma a los diferentes ¨®rganos y sistemas. Pero a ning¨²n cient¨ªfico se le pasar¨ªa por la cabeza la idea de recrear este proceso en un laboratorio, ni siquiera para crear un solo ¨®rgano. Sencillamente, porque est¨¢ fuera de su alcance.

Pero las c¨¦lulas madre han excitado la imaginaci¨®n. Se denominan as¨ª porque tienen capacidad de diferenciarse en los 200 tipos celulares que hay en el organismo y, en teor¨ªa, pueden ayudar a reparar y regenerar cualquier tejido da?ado. Pero utilizarlas para crear un ¨®rgano completo es otra cosa. Si al menos se tuviera un molde, un andamiaje que guiara el crecimiento de las c¨¦lulas madre? Pues ¨¦sta es la feliz idea que tuvo Doris Taylor hace unos a?os. Se puso manos a la obra para descelularizar un coraz¨®n de cad¨¢ver de rata utilizando detergentes enzim¨¢ticos, hasta despojarlo de todas sus c¨¦lulas, y quedarse s¨®lo con la matriz o andamiaje extracelular. Despu¨¦s sembrar¨ªa esta matriz con c¨¦lulas madre y cardiacas de otras ratas para ver si eran capaces de reconstruir el ¨®rgano.

?C¨®mo es posible quitarle a un coraz¨®n todas sus c¨¦lulas hasta quedarse s¨®lo con una especie de esqueleto mineral? El equipo de Taylor aprovech¨® el sistema vascular del coraz¨®n (arterias y venas coronarias) para crear un circuito cerrado de lavado en el que introdujo un l¨ªquido detergente que literalmente disolvi¨® todas las c¨¦lulas. Una vez comprobado que no hab¨ªa rastro de n¨²cleos celulares ni apenas ADN, se utiliz¨® el mismo circuito para repoblar el coraz¨®n con c¨¦lulas nuevas que, milagrosamente, sab¨ªan lo que ten¨ªan que hacer para reconstruir un coraz¨®n con sus cuatro c¨¢maras, sus v¨¢lvulas y sus vasos sangu¨ªneos.

A los cuatro d¨ªas de la repoblaci¨®n, los investigadores pudieron observar a simple vista que este min¨²sculo coraz¨®n de una rata muerta empezaba a contraerse. "Al ver las primeras contracciones nos quedamos sin palabras", recuerda uno de los investigadores, Harald C. Ott, que trabaja actualmente en el hospital General de Massachusetts, en Boston (EE UU). Y a los ocho d¨ªas, este coraz¨®n bioartificial estimulado el¨¦ctricamente demostr¨® poseer una m¨ªnima capacidad de bombeo.

El equipo de Doris Taylor hab¨ªa dado un paso importante hacia la creaci¨®n de ¨®rganos bioartificiales y se dispuso a publicar el experimento. Pero no fue f¨¢cil. "Empezamos en 2005 y empleamos un a?o desde que descelularizamos el primer coraz¨®n de rata hasta que logramos un coraz¨®n con capacidad de latir en el laboratorio, pero necesitamos otros dos a?os para verlo publicado", explica Taylor. La comunidad cient¨ªfica no se enter¨® de este avance hasta el 13 de enero de 2008, a trav¨¦s de la edici¨®n en Internet de la revista Nature Medicine, una de las m¨¢s prestigiosas.

Aunque algunos cient¨ªficos hab¨ªan trabajado durante a?os en desarrollar piezas o corazones completos, mec¨¢nicos o bioartificiales, el enfoque de Taylor era radicalmente nuevo y ambicioso. ?Por qu¨¦ se tard¨® tanto tiempo en aceptar la publicaci¨®n de este experimento? "Creo que fue porque era algo muy novedoso. Desafiaba a los dem¨¢s investigadores de este campo y les planteaba grandes interrogantes", responde Taylor. Pero "el peso de las pruebas era alto", a?ade.

Dar este primer paso para desarrollar ¨®rganos para trasplante sin donante tiene, sin duda, sus riesgos. Ignorar la novedad, re¨ªrse de ella, atacarla. La frase de Gandhi ha debido de estar muy presente durante estos a?os en la mente de Doris Taylor. ?En qu¨¦ punto se encuentra ahora? "Creo que estamos en el principio de la victoria", afirma. Y recuerda: "Hemos logrado ya algo que nadie pensaba que fuera posible".

Como prueba, en la p¨¢gina web de esta investigadora de la Universidad de Minnesota (www.stemcell.umn.edu/stemcell/faculty/Taylor_D/home.html) hay colgado un v¨ªdeo que explica todo el proceso y en el que puede verse c¨®mo palpita y se contrae un min¨²sculo coraz¨®n de rata.

Sin embargo, un a?o y medio despu¨¦s de que los resultados de su experimento vieran la luz, ning¨²n otro equipo de investigadores del mundo lo ha reproducido para confirmar sus hallazgos. Ciertamente, tampoco nadie los ha desmentido. Pero las reglas de juego de la investigaci¨®n dicen que para dar por bueno un experimento debe ser replicado por otro equipo. As¨ª ha ocurrido, por ejemplo, con otro de los recientes avances en este campo: la reprogramaci¨®n de una c¨¦lula adulta para convertirla en c¨¦lula madre (las llamadas c¨¦lulas pluripotentes inducidas o IPS). Su indudable ¨¦xito se deriva de que apenas un a?o despu¨¦s del logro varios equipos hab¨ªan validado el hallazgo.

Aunque el experimento de Doris Taylor sigue sin ser confirmado ni desmentido, la propia investigadora afirma que "varios laboratorios en todo el mundo han empezado a repetir los estudios o ampliarlos para ir m¨¢s all¨¢". Y a?ade: "Conocemos a grupos que est¨¢n trabajando en ¨®rganos bioartificiales como el ri?¨®n, el h¨ªgado y el propio coraz¨®n. Nosotros mismos estamos ampliando las investigaciones a otros ¨®rganos".

Taylor dice haber desarrollado con esta t¨¦cnica h¨ªgados, p¨¢ncreas y ri?ones bioartificiales, y est¨¢ convencida de que es posible fabricar cualquier ¨®rgano s¨®lido que tenga circulaci¨®n de sangre. Si esta investigadora empez¨® por el coraz¨®n y no por otro ¨®rgano es porque "llevaba estudiando el coraz¨®n m¨¢s de 25 a?os", dice. "Lo conozco bien y al menos sab¨ªa por d¨®nde empezar. Adem¨¢s, ten¨ªamos la confianza de que si funcionaba sabr¨ªamos reconocerlo y c¨®mo medirlo".

De hecho, muchos creen que el coraz¨®n no es ni mucho menos el modelo m¨¢s sencillo, y que es m¨¢s f¨¢cil desarrollar otros ¨®rganos como el h¨ªgado o el p¨¢ncreas, que no tienen una arquitectura tan compleja, y especialmente aquellos cuya forma es pr¨¢cticamente la de un tubo, como puede ser el intestino o la tr¨¢quea.

Hace poco m¨¢s de un a?o, el 12 de junio de 2008, se realiz¨® precisamente el primer trasplante de tr¨¢quea documentado en la bibliograf¨ªa m¨¦dica internacional. El injerto se hab¨ªa obtenido utilizando una t¨¦cnica similar a la de Doris Taylor: tras lavar una tr¨¢quea de cad¨¢ver con un detergente enzim¨¢tico, el tubo resultante fue trasplantado a una paciente una vez repoblado con c¨¦lulas madre y epiteliales de la enferma. El trasplante de este ¨®rgano bioartificial, realizado en Espa?a por Paolo Macchiarini, jefe de cirug¨ªa tor¨¢cica del hospital Cl¨ªnico de Barcelona, ha sido un ¨¦xito y ha demostrado que aporta una gran ventaja respecto a los trasplantes de donante: no necesita administrar inmunosupresores porque no produce rechazo.

Pero un tubo tapizado de c¨¦lulas como la tr¨¢quea es algo mucho m¨¢s sencillo que un coraz¨®n, que tiene cuatro c¨¢maras que se contraen de forma sincronizada como respuesta a impulsos el¨¦ctricos. "Producir injertos bioartificiales a partir del intestino, la tr¨¢quea, la laringe y otras estructuras tubulares es mucho m¨¢s f¨¢cil que crear un ¨®rgano completo", asegura Macchiarini. "El coraz¨®n bioartificial lo veo francamente lejano".

Y otro detalle muy importante: se trata de un ¨®rgano vital. "El coraz¨®n no es probablemente el modelo m¨¢s adecuado para desarrollar un ¨®rgano bioartificial", reconoce tambi¨¦n Rafael Matesanz, coordinador nacional de la Organizaci¨®n Nacional de Trasplantes (ONT).

Si alguien tiene una visi¨®n global del presente y el futuro de los trasplantes, ¨¦se es Rafael Matesanz, creador hace 20 a?os de la ONT, un modelo de organizaci¨®n imitado en todo el mundo. Cuando Doris Taylor estuvo en Madrid el pasado abril para presentar los ¨²ltimos resultados de sus investigaciones, Matesanz no se quiso perder la cita. "Es algo totalmente nuevo y diferente", dice sobre la l¨ªnea de trabajo de Taylor. Y reconoce que "tiene l¨®gica cient¨ªfica" y que "puede abrir una nueva etapa" en el trasplante de ¨®rganos. "Ser¨ªa muy bueno que alg¨²n d¨ªa pudiera ser posible, pero antes hay muchas cuestiones que resolver".

Hasta los m¨¢s apasionados defensores del trabajo de la investigadora de Minnesota admiten que esta l¨ªnea de investigaci¨®n presenta todav¨ªa muchas inc¨®gnitas y limitaciones. Para Francisco Fern¨¢ndez-Avil¨¦s, jefe de servicio de cardiolog¨ªa del hospital Gregorio Mara?¨®n de Madrid, la m¨¢s inmediata es comprobar si es posible reproducir el modelo en corazones grandes. "El tama?o aqu¨ª es muy importante. No es lo mismo regenerar un coraz¨®n de rat¨®n, que pesa s¨®lo dos gramos, que el de un cerdo, que pesa entre 200 y 300 gramos y es el modelo experimental m¨¢s parecido al humano, o el de una persona, que pesa m¨¢s todav¨ªa", se?ala Fern¨¢ndez-Avil¨¦s, que ha seguido el trabajo de Doris Taylor desde el principio y perfila con ella puentes de colaboraci¨®n.

Otra de las cuestiones pendientes de resolver es la capacidad de bombeo del nuevo coraz¨®n, a todas luces insuficiente para bombear la sangre de un animal vivo. "Todav¨ªa no hemos alcanzado una capacidad normal de bombeo, pero nuestros experimentos est¨¢n funcionando cada vez mejor", se?ala Doris Taylor. La propia investigadora reconoce que tampoco han sido capaces de reconstruir todas las estructuras de un coraz¨®n: "No sabemos todav¨ªa c¨®mo crear el sistema de conducci¨®n en los nuevos corazones". Para Fern¨¢ndez-Avil¨¦s, la clave de la regeneraci¨®n celular es la matriz extracelular.

Ya se sab¨ªa que disponer de un armaz¨®n tridimensional facilita la reconstrucci¨®n o reparaci¨®n de tejidos y ¨®rganos con una elevada capacidad regenerativa, como puede ser la piel o los huesos. Pero lo que muestra el experimento de Doris Taylor es que esa matriz tambi¨¦n es esencial para regenerar un ¨®rgano como el coraz¨®n.

La matriz es un esqueleto b¨¢sicamente mineral, un armaz¨®n de materia inerte que hay entre las c¨¦lulas. Podemos imaginarla como una compleja tela de ara?a microsc¨®pica que sostiene las c¨¦lulas del coraz¨®n en una determinada configuraci¨®n espacial. Y este andamiaje parece ser fundamental para la reconstrucci¨®n de un coraz¨®n a partir de una siembra de c¨¦lulas madre.

"La matriz", dice Fern¨¢ndez-Avil¨¦s, "parece tener dos efectos important¨ªsimos: un efecto espacial, en el sentido de que marca el camino que han de seguir la c¨¦lulas madre, y un efecto biol¨®gico, de estimulaci¨®n de la proliferaci¨®n de esas c¨¦lulas".

Lo que quiere decir este cardi¨®logo es que la matriz no es totalmente inerte, que conserva se?ales bioqu¨ªmicas que no han sido eliminadas con los detergentes y que estas se?ales orientan el crecimiento y diferenciaci¨®n de las c¨¦lulas madre en el coraz¨®n. Estas sustancias (factores de crecimiento y otras mol¨¦culas no bien conocidas) son parte del misterioso lenguaje molecular que explica el desarrollo de un ser vivo.

Hasta hace una d¨¦cada se pensaba que todos los ¨®rganos ten¨ªan capacidad de regenerarse, con la excepci¨®n del cerebro y el coraz¨®n. Una vez alcanzada su madurez, estos dos ¨®rganos ya no pod¨ªan reemplazar sus c¨¦lulas muertas. Pero este dogma cient¨ªfico se vino abajo hace una d¨¦cada, cuando se descubri¨® que el cerebro mantiene una peque?a capacidad de regeneraci¨®n neuronal, y se derrumb¨® definitivamente unos a?os despu¨¦s, cuando se comprob¨® que en el coraz¨®n ocurr¨ªa algo parecido.

Hoy se sabe que el coraz¨®n es un ¨®rgano que se regenera continuamente. Se calcula que a lo largo de la vida se han renovado al menos el 50% de sus c¨¦lulas. Esta renovaci¨®n natural es muy activa en los j¨®venes, que cambian cada a?o el 2% de sus c¨¦lulas cardiacas, pero tambi¨¦n existe incluso en las personas mayores de 70 a?os, aunque s¨®lo reemplazan el 0,2% de sus c¨¦lulas cardiacas. En consecuencia, han empezado a plantearse terapias celulares para tratar el infarto y otras enfermedades cardiacas. "La cardiolog¨ªa ha dejado de ser una especialidad mec¨¢nica y el¨¦ctrica y empieza a ser una especialidad biol¨®gica", resume Fern¨¢ndez-Avil¨¦s.

A pesar de que la l¨®gica cient¨ªfica pueda estar de su parte, cuesta imaginar la idea de regenerar un coraz¨®n completo y funcional en el laboratorio apto para el trasplante. "Puede parecer ciencia-ficci¨®n, pero no lo es", asegura Fern¨¢ndez-Avil¨¦s. "Estamos lejos todav¨ªa, pero se conseguir¨¢ sin ning¨²n g¨¦nero de dudas. El desarrollo de esta l¨ªnea de investigaci¨®n derivar¨¢ antes o despu¨¦s en la obtenci¨®n de corazones bioartificiales completos, determinadas partes del coraz¨®n u otros ¨®rganos", afirma.

Lo peor que puede pasar, seg¨²n este cardi¨®logo, es que el camino sea extremadamente largo. Pero est¨¢ convencido de que en este camino la ingenier¨ªa tisular producir¨¢ m¨¢s pronto que tarde aplicaciones cl¨ªnicas importantes. "Quiz¨¢ podamos disponer antes de una d¨¦cada de v¨¢lvulas cardiacas, venas, arterias o injertos varios fabricados a medida", especula. "Ser¨ªan pr¨®tesis de cad¨¢ver humano inertes y repobladas con las c¨¦lulas del paciente receptor, que no producir¨ªan rechazo".

Las c¨¦lulas madre est¨¢n despertando tantas esperanzas que muchas voces piden moderaci¨®n a la hora de ilusionar a los pacientes para que no pase lo que pas¨® a principios de la d¨¦cada de 1990 con la terapia g¨¦nica, que no respondi¨® a las expectativas creadas. Para Macchiarini, que trabaja actualmente en el desarrollo de un pulm¨®n bioartificial, es un error ilusionar a los pacientes con inciertas expectativas de ¨®rganos bioartificiales.

"Es m¨¢s oportuno poner ¨¦nfasis en las posibilidades de la terapia celular para prevenir o tratar algunas enfermedades en una fase precoz que en el desarrollo de ¨®rganos bioartificiales para trasplante", afirma este cirujano italiano afincado en Espa?a. Y pone como ejemplos cl¨ªnicos reales la terapia con c¨¦lulas madre para tratar la necrosis de la cabeza del f¨¦mur, las quemaduras o las ¨²lceras de los diab¨¦ticos. "Los ¨®rganos bioartificiales son el futuro de la investigaci¨®n b¨¢sica, mientras que la terapia celular es el futuro de la cl¨ªnica", resume.

Adem¨¢s, si el coraz¨®n bioartificial fuera ya una realidad, su utilizaci¨®n tampoco ser¨ªa f¨¢cil. "Siempre es complicado empezar una nueva terapia cuando existe un tratamiento est¨¢ndar que funciona, como en este caso el trasplante cardiaco de donante", se?ala Matesanz. El coordinador nacional de la ONT recuerda que la demanda de trasplantes de coraz¨®n ha disminuido y que, al menos en Espa?a, apenas hay pacientes en lista de espera. Esto ocurre porque "ahora se trata la insuficiencia cardiaca mejor que antes y hay menos pacientes para los que est¨¢ indicado el trasplante de coraz¨®n".

"Los ¨®rganos bioartificiales son probablemente el futuro, pero van a pasar muchos a?os hasta que podamos hablar de trasplantes de ¨®rganos sin donante", reflexiona Rafael Matesanz. "De momento, dependemos de la donaci¨®n".