Centinelas del sistema inmunitario

El Nobel de Medicina 2011 ha premiado a tres investigadores de los mecanismos tempranos de activaci¨®n del sistema inmunitario: Ralph Steinman, descubridor de las c¨¦lulas dendr¨ªticas; y Bruce Beutler y Jules Hoffmann, por descifrar los sistemas de detecci¨®n de pat¨®genos en mam¨ªferos y en insectos.

El t¨¦rmino inmunidad suele asociarse a conceptos como alergia, vacuna o anticuerpo, englobados en lo que los expertos denominan inmunidad adquirida, en contraste con la menos divulgada inmunidad innata o natural. Un s¨ªmil policial ilustra las diferencias entre ambas. La inmunidad adquirida ser¨ªa como una polic¨ªa meticulosa y especializada, que a la primera infracci¨®n de cualquier intruso genera un retrato robot detallado que permita atraparlo a la siguiente ocasi¨®n. Por desgracia, tanta precisi¨®n hace al proceso algo burocr¨¢tico. De hecho, si nuestra ¨²nica defensa fuera la inmunidad adquirida, no habr¨ªamos vivido como especie para contarlo: el pat¨®geno crece mucho m¨¢s r¨¢pido que el tiempo necesario para activar las defensas, y acaba destruyendo al organismo invadido. Adem¨¢s, el retrato robot es a veces demasiado exacto y el asaltante, con alterar solo un poco su catadura, consigue despistar al sistema de alarma y obliga a una nueva identificaci¨®n. Un ejemplo es la vacuna de la gripe, actualizada de a?o en a?o porque el virus causante se las ingenia para ir desfigurando su apariencia.

Afortunadamente, en el tiempo muerto que nuestro cuerpo precisa para organizar la defensa espec¨ªfica contra el invasor, la inmunidad innata nos protege como fuerza de intervenci¨®n inmediata que reconoce pat¨®genos o c¨¦lulas cancerosas, sin la exquisitez o la memoria de la respuesta adquirida, pero de modo r¨¢pido y eficaz, sea o no reincidente el pat¨®geno.

Los ojos de esa inmunidad innata son unas prote¨ªnas llamadas receptores Toll (TLR, o receptores de peaje), presentes en la superficie de los gl¨®bulos blancos. Desde ah¨ª detectan los elementos nocivos y transmiten la alarma al interior del leucocito para que este alerte a otras c¨¦lulas, o directamente act¨²e sobre la amenaza. Los humanos disponemos de 10 tipos de TLR especializadas en bacterias, hongos, virus, etc¨¦tera. En nuestro s¨ªmil ser¨ªan centinelas capaces de detectar, sin reparar en el aspecto individual del sospechoso, su pertenencia a una organizaci¨®n criminal (los patrones de patogenicidad descritos por Charles Janeway, pionero en el estudio de la inmunidad innata, fallecido en 2003). El premiado Bruce Beutler ha investigado en especial el reconocimiento, por parte del centinela TLR4, del componente principal de la membrana de las bacterias Gram-negativas, causantes del choque s¨¦ptico. Otros TLRs reconocen componentes de las bacterias-Gram positivas o de los virus.

Los insectos, sin inmunidad adquirida y con TLRs muy similares a los humanos, son un modelo r¨¢pido y sencillo para estudiar la inmunidad innata, y le han valido a Jules Hoffmann su premio Nobel. En los pasos de Hans Boman (fallecido en 2008), Hoffman identific¨® diversos p¨¦ptidos (prote¨ªnas de talla peque?a) capaces de perforar la membrana de los pat¨®genos. Estos p¨¦ptidos pueden tambi¨¦n obtenerse artificialmente por s¨ªntesis qu¨ªmica y as¨ª estudiar a fondo su v¨ªa de actuaci¨®n. En los humanos, constituyen la primera barrera qu¨ªmica contra la infecci¨®n, y su carencia se ha asociado a la enfermedad de Crohn, o su exceso a la psoriasis. Hace poco se ha descrito que el conocido efecto beneficioso del Sol para la tuberculosis se debe a que la activaci¨®n de la producci¨®n de vitamina D aumenta a su vez la de un p¨¦ptido que mata a la bacteria de modo tan diferente a los antibi¨®ticos cl¨¢sicos que hace improbable la aparici¨®n de resistencia, lo cual le convierte en alternativa terap¨¦utica en la lucha contra microbios resistentes.

El Nobel a Ralph Steinman premia su descubrimiento, en 1973, de las c¨¦lulas dendr¨ªticas, nexo de uni¨®n entre inmunidad innata y adquirida. Esas c¨¦lulas se encuentran en tejidos en contacto con el medio externo (mucosas, piel), la l¨ªnea de frente a la invasi¨®n del pat¨®geno, y mediante TLRs y otros receptores detectan al agresor y determinan qu¨¦ respuesta requiere. En clave policial, las c¨¦lulas dendr¨ªticas ostentar¨ªan funciones de centinela, de mensajeros al centro de mando (¨®rganos linfoides), y de comisario jefe que coordina a las restantes c¨¦lulas del sistema inmune y selecciona a las m¨¢s id¨®neas.

En los ¨²ltimos a?os, la manipulaci¨®n de c¨¦lulas dendr¨ªticas ha permitido generar inmunoterapias m¨¢s eficaces, incluyendo ensayos de vacunaci¨®n contra sida y c¨¢ncer, en este caso con poca eficacia, ya que las c¨¦lulas tumorales parecen alterar a las dendr¨ªticas y neutralizar su efecto favorable. Con tr¨¢gica iron¨ªa, las c¨¦lulas dendr¨ªticas de Steinman, reeducadas en el laboratorio para combatir el c¨¢ncer pancre¨¢tico que sufr¨ªa desde hac¨ªa cuatro a?os, han acabado perdiendo la batalla frente a las tumorales, tan solo dos d¨ªas antes de que se le concediese el Nobel.

?ngel L. Corb¨ª y Luis Rivas son investigadores del Centro de Investigaciones Biol¨®gicas (CSIC, en Madrid) y David Andreu, es catedr¨¢tico de la Universidad Pompeu Fabra (Barcelona).